A bioisenção para formulações sólidas de liberação imediata contendo o ácido fólico é justificada, desde que:
a) o ácido fólico seja classificado em uma das classes passíveis de bioisenção (I ou III);
b) o produto teste contenha apenas excipientes bem estabelecidos para a forma farmacêutica, via de administração e fármaco em questão, em quantidades compatíveis com a função que se pretende;
c) em presença de manitol, como adjuvante, este precisa ser qualitativamente e quantitativamente idêntico ao contido no produto referência;
d) os produtos obedeçam ao critério de dissolução, nos meios biorrelevantes com pH 1,2, 4,5 e 6,8.
De acordo com os requisitos para classificação de um fármaco como altamente solúvel contido nos atuais guias regulatórios, os resultados apresentados na Tabela 18 demonstram que, para a definição de D de 1mg, o quociente D/S está abaixo do seu limite crítico, e, consequentemente, o ácido fólico poderia ser considerado como altamente solúvel. Entretanto, para a definição de D de 5mg, o quociente está acima do limite nos meios com pH 1,2 e 4,5 e, portanto, este fármaco seria considerado como de baixa solubilidade.
De acordo com o guia da Anvisa (BRASIL, 2011b), da União Européia (EMA, 2008) e o documento da OMS 'Proposta para isentar os requisitos de BE in vivo' (WHO, 2006c), um fármaco é altamente permeável quando este é absorvido por uma extensão de 85% ou mais. Ao analisar os dados encontrados na literatura (SKÖLD et al., 2006; VERWEI et al., 2005) observa-se experimentos in vitro empregando células Caco-2, que possibilitam a classificação do fármaco como de permeabilidade moderada a alta. A alta permeabilidade do fármaco também é ressaltada pela Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos, onde os referidos trabalhos demonstram que o ácido fólico apresenta biodisponibilidade de aproximadamente 100% (NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES USA, 1998). Assim, esse fármaco pode ser considerado altamente permeável.
Portanto, quando se considera a dose de 1mg, o ácido fólico é classificado como altamente solúvel e altamente permeável (classe I) e poderia ser bioisento. Entretanto, quando é considerada a dose de 5mg, é classificado como possuindo baixa solubilidade e alta permeabilidade (classe II), o que inviabilizaria sua bioisenção, segundo critérios do FDA e Anvisa.
Nenhum estudo investigando a influência dos excipientes na biodisponibilidade do ácido fólico de formulações orais foi reportado. Entretanto, quando um produto teste é formulado apenas com os excipientes mostrados na Tabela 10, presentes em quantidades que não excedam a quantidade usual em comprimidos de liberação imediata, estes são improváveis de alterar a fração de ácido fólico absorvida, de forma significativa para que o resultado de um estudo de BE in vivo seja alterado. Entretanto, alguns excipientes, como o manitol, incluído nessa tabela, são conhecidos por possuir um potencial efeito na biodisponibilidade e, quando estão presentes no produto teste, o risco de bioinequivalência é maior (ADKIN et al., 1995; EMA, 2008). Visando minimizar esses riscos é desejável que o produto teste tenha composição qualitativamente idêntica e quantitativamente próxima ao medicamento de referência, principalmente em relação a esses excipientes. Em decorrência da classificação do ácido fólico como fármaco específico, não podendo ser registrado no Brasil como genérico ou similar, não existe um produto como referência para comparação, o que dificulta uma decisão sobre sua bioisenção baseada no SCB.
O ácido fólico pode ser considerado como pertencente à classe I ou II do SCB, dependendo da dose considerada. A Anvisa e a FDA consideram como candidatos à bioisenção apenas produtos da classe I, que apresentem rápida dissolução do fármaco a partir da forma farmacêutica, nos meios de dissolução fluido gástrico simulado sem adição de enzimas pH 1,2, tampão acetato pH 4,5 e tampão fosfato pH 6,8. Porém, como nenhum dos produtos analisados apresentou rápida dissolução nos meios com pH 1,2 e 4,5, novos medicamentos de 1mg formulados com os excipientes dos produtos A e B não poderiam ser considerados como bioisentos. A OMS e a EMA também apresentam os fármacos classe I como candidatos à bioisenção, entretanto, as condições do teste de dissolução são distintas das que foram utilizadas neste estudo.
Apenas a OMS apresenta a possibilidade de isenção dos testes de bioequivalência para fármacos da classe II. Para tal, estes devem ser ácidos fracos e que possuam a razão D/S de 250 mL ou menos em pH 6,8. Além disso, o produto teste deve dissolver rapidamente em pH 6,8 e apresentar similaridade ao produto de referência nos meios com pH 1,2 e 4,5. O ácido fólico possui razão D/S inferior ao limite crítico em pH 6,8 e os produtos analisados se dissolveram rapidamente nesse pH. Porém, para a OMS, a condição preconizada para o teste de dissolução compreende a utilização do aparato II a 75rpm (ou aparato I a 100rpm) e, neste trabalho, os testes foram realizados de acordo com a Anvisa e FDA (aparato II a 50rpm). Como a uma velocidade menor os medicamentos atenderam ao critério de dissolução, a 75rpm este critério provavelmente também seria atendido. Entretanto, no Brasil, o ácido
fólico é classificado como medicamento específico e não possui produto de referência, o que torna inviável, neste caso, uma conclusão sobre o risco de bioisenção. Porém deve ser ressaltado que, ao se comparar os dois produtos analisados neste estudo, estes não apresentaram similaridade em pH 4,5, o que implicaria em uma decisão contrária à bioisenção.
6 CONCLUSÕES
A avaliação dos produtos contendo ácido fólico disponíveis no comércio possibilitou encontrar dez produtos, sob a forma farmacêutica comprimido, comercializados no Brasil, contendo como fármaco apenas o ácido fólico. A avaliação de seus excipientes indica o emprego de adjuvantes comumente utilizados na fabricação de comprimidos.
O método analítico desenvolvido mostrou-se específico, preciso, exato e linear, sendo, portanto, adequado para análise do ácido fólico nos testes de solubilidade e dissolução. Os resultados preliminares foram apresentados, sob a forma de pôster, no III Congresso de Ciências Farmacêuticas de Ouro Preto (CONCIFOP). O resumo submetido, intitulado “Desenvolvimento de metodologia cromatográfica visando avaliação biofarmacêutica do ácido fólico”, encontra-se em anexo (ANEXO B).
Os resultados de solubilidade em equilíbrio do ácido fólico demonstraram que o fármaco possui solubilidade dependente do pH, sendo que os valores aumentam com a elevação do pH do meio de 1,2 para 6,8. Além disso, dependendo da dose considerada, este pode ser classificado como possuindo alta solubilidade (quando se considera a dose de 1mg) ou baixa solubilidade (quando se considera a dose de 5mg).
Os perfis de dissolução para o mesmo medicamento nos três meios, assim como os perfis obtidos para os dois medicamentos utilizando um mesmo meio (pH 4,5 ou 6,8) não foram semelhantes. Somente os perfis obtidos para os produtos no meio com pH 1,2 demonstraram semelhança. Cabe ressaltar também que nenhum dos produtos apresentou rápida dissolução nos meios com pH 1,2 e 4,5.
Quanto aos dados encontrados na literatura sobre permeabilidade observam-se experimentos in vitro empregando células Caco-2 que possibilitam a classificação do fármaco como moderada a altamente permeável. A alta permeabilidade do fármaco também é ressaltada pela Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos, onde consta que o ácido fólico apresenta biodisponibilidade de aproximadamente 100% (NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES USA, 1998).
Diante dos resultados obtidos e aqui apresentados, uma bioisenção não seria recomendada para medicamentos sólidos orais de liberação imediata contendo ácido fólico e formulado com os excipientes dos produtos analisados neste estudo, pois esses não apresentaram a condição requerida de rápida dissolução nos meios fluido gástrico simulado sem adição de enzimas pH 1,2 e tampão acetato pH 4,5.
Nesse contexto e, embora, no Brasil, os produtos contendo ácido fólico sejam medicamentos específicos e não possam ser registrados como similares ou genéricos, os resultados deste trabalho sugerem que novos medicamentos contendo os mesmos excipientes das formulações estudadas não poderiam ser bioisentos.
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