Antibióticos estão entre as drogas mais comumente prescritas para gestante. O uso de antibióticos durante a gravidez varia entre 19,7% na Alemanha e 40,8% nos Estados Unidos. No entanto, o uso de antibióticos durante a gravidez tem desvantagens, por exemplo, ao causar um desbalanço da flora e um aumento do risco de determinados defeitos congênitos. A escolha de um antibiótico na gravidez deve, portanto, ser bem avaliada (de Jonge e cols., 2014).
Além da segurança materna e fetal, existem as mudanças fisiológicas durante a gravidez que podem levar a alterações farmacocinéticas dos medicamentos e isto ocasionar um impacto na antibioticoterapia (Bookstaver e cols., 2015).
AMINOGLICOSIDEOS:
Amicacina, gentamicina e estreptomicina são os aminoglicosideos mais comumente prescritos (Bookstaver e cols, 2015). Possuem atividade bactericida contra bactérias gram-negativas, atuando na subunidade ribossomal 30S inibindo a síntese proteica bacteriana (Ward e Theiler, 2008).
Em gestantes e puérperas, a taxa de filtração glomerular pode estar aumentada em 50% ou mais, o que explica o fato da meia-vida da gentamicina
E 4 8 ser de 2,5 a 4 horas em mulheres não grávidas e nas gestantes ou puérperas
ser de 1,4 a 1,8 horas (Ward e Theiler, 2008).
Aminoglicosideos atravessam a placenta e podem resultar em toxicidade, principalmente se administrados no primeiro trimestre da gestação. Relatos de casos de surdez bilateral congênita irreversível, relacionadas ao uso de estreptomicina no primeiro trimestre têm sido descritos, porém outros aminoglicosídeos não foram associados com perda de audição semelhante; No entanto, quando ocorreram alterações auditivas, os sintomas eram leves, sem significância clínica. Estudos em animais, ratos e coelhos, com gentamicina não resultaram em toxicidade fetal. Apesar de alguns relatos de toxicidade, cursos de curta duração de aminoglicosídeos podem ser usados em mulheres grávidas com monitorização cuidadosa se o provável benefício ultrapasse o risco potencial. Possíveis riscos devem ser explicados ao paciente, especialmente no primeiro trimestre. Devido aos riscos especificamente associados com utilização de estreptomicina, este agente deve ser evitado (Bookstaver e cols., 2015).
Gentamicina é o aminoglicosídeos mais utilizado na gestação. Ele é classificado como categoria C pelo FDA e suas principais indicações em obstetrícia é combinado com clindamicina para o tratamento de infecções pélvicas causas por bactérias aeróbias e anaeróbias ou em monoterapia para tratamento de pielonefrite (Dashe e Gilstrap, 1997).
PENICILINAS
Penicilinas e seus derivados são a classe de antibiótico mais prescrita durante a gestação. Devido ao aumento do volume plasmático e do clearance de creatinina durante a gestação, as concentrações séricas de penicilinas
E 4 8 podem diminuir em torno de 50%, o que requer aumento dose ou da frequência
de administração (Bookstaver e cols., 2015).
Não há provas de que as penicilinas sejam teratogênicas em animais ou humanos, portanto são considerados seguros durante a gestação. A informação sobre a combinação de amoxicilina e acido clavulânico é menor (Vallano e Arnau, 2009). No estudo randomizado ORACLE a amoxicilina associada a acido clavulânico foi associada com significativo aumento da ocorrência de enterocolite necrotizante (Kenyon e cols., 2001).
CEFALOSPORINAS
Cefalosporinas pertencem à classe dos antibióticos beta-lactâmicos e agem inibindo a síntese da membrana bacteriana. São utilizadas para tratamento de doenças maternas agudas como, por exemplo, infecções do trato urinário ou respiratório de mulheres grávidas (Czeizel e cols., 2001).
Cefalosporinas apresentam diminuição das concentrações plasmáticas em pacientes gestantes devido ao aumento da eliminação renal e, portanto, a dose e as frequências de administração devem ser aumentadas (Bookstaver e cols., 2015).
A transferência transplacentária é alta, atingindo níveis terapêuticos no fluido amniótico e no feto (González e Castro-Diaz, 2014). Como recomendação geral, todas as gerações de cefalosporinas são consideradas seguras, podendo ser usadas em qualquer período gestacional (Cabral e cols., 2011). Na literatura a maioria das cefalosporinas não está associada com defeitos congênitos. Em um estudo da National Birth Defects Prevention Study, restrospectivo de caso-controle com mais de 13000 casos e aproximadamente 5000 controles incluídas na análise mostrou um pequeno aumento do risco de
E 4 8 defeitos do septo atrial (OR=1.9;95%CI, 1.1-3.2) (Crider e cols., 2009). A quarta
geração de cefalosporinas, particularmente cefotetan, tem sido associada a anemia imunohemolítica severa. Uma boa alternativa, quando pertinente, é optar pelas cefalosporinas de primeira geração como a cefalexina (González e Castro-Diaz, 2014).
CARBAPENÊMICOS
Apresentam um amplo espectro de atividade, incluindo bactérias
anaeróbicas e muitos bacilos gram-negativos, exceto Pseudomonas
aeruginosa e Actinetobacter sp. (Sà Del Fiol e cols., 2005).
Há uma escassez de dados sobre o uso de Carbapenêmicos durante a gravidez. Ertapenem e Meropenem são categoria B na gravidez, enquanto imipenem-cilastatina é Categoria C (Bookstaver e cols., 2015).
Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas e devido ao fato de estudos em animais não serem sempre preditivos da resposta em humanos, estas drogas devem ser utilizadas durante a gravidez apenas se realmente necessárias (Sà Del Fiol e cols, 2005). Devem ser reservadas para mulheres grávidas portadoras de infecções que são resistentes à Penicilina e às Cefalosporinas e utilizados como alternativas limitadas (Bookstaver e cols., 2015).
MONOBACTÂMICOS
Aztreonam é um antibiótico beta-lactâmico monocíclico com ampla atividade contra bacilos aeróbios gram-negativos. O espectro de atividade é semelhante ao dos agentes aminoglicosídeos, mas sem efeitos secundários, tais como, ototoxicidade e nefrotoxicidade. A droga atravessa a placenta, mas
E 4 8 é encontrada em baixas concentrações tanto no soro fetal como no leite
materno (Sà Del Fiol e cols., 2005).
Existem dados inconclusivos sobre a segurança durante a gravidez. Dados de maior segurança são de uso no período perinatal, o que o classifica como categoria B na gravidez . Aztreonam deve ser utilizados com precaução durante o primeiro trimestre devido aos dados limitados neste momento (Bookstaver e cols., 2015).
QUINOLONAS
Quinolonas são um grupo de agentes antimicrobianos que atuam pela inibição da síntese de DNA bacteriano. Elas atravessam a barreira placentária e podem potencialmente apresentar efeitos adversos no desenvolvimento fetal (Bar-Oz e cols, 2009).
Normalmente são contra-indicadas durante a gestação a menos que existam razões importantes para o seu uso (Crider e cols., 2009).
Esta classe oferece vantagens significativas em algumas infecções, principalmente em infecções de trato urinário que não são sensíveis a outros agentes (Bar-Oz e cols., 2009).
As quinolonas possuem uma alta afinidade pelo tecido ósseo e cartilaginoso; nos estudos de teratogênese em animais tem se observado artropatia em praticamente todas as espécies estudadas, e em alguns casos com doses e concentrações tissulares dentro da margem terapêutica potencial. Tem-se sugerido que as diferenças farmacocinéticas entre as diferentes quinolonas poderiam se relacionar com diferenças no risco de produzir artropatias. Porém os dados disponíveis não foram conclusivos. Por este motivo desaconselha-se o uso de quinolonas em mulheres grávidas e crianças
E 4 8 (Vallano e Arnau, 2009). No entanto, um estudo prospectivo que avaliou uma
coorte de 949 gestantes após a exposição no primeiro trimestre à fluoroquinolonas, não encontrou aumento do risco de defeitos congênitos ou aborto espontâneo. Estes resultados apoiam a recomendação para permitir o uso de fluoroquinolona durante a gravidez em casos resistência bacteriana ou intolerância aos antibióticos de primeira linha (Padberg e cols., 2014).
O uso destas drogas na gravidez ainda é muito controversa. (Sà Del Fiol e cols., 2005). Os dados de estudos em humanos publicados até o momento, são baseados em estudos mal delineados, tamanho amostral reduzido e sujeitos a vieses de confusão, portanto, os dados ainda não são adequados para suportar seu uso rotineiro na gravidez. Em função do exposto, o uso de fluoroquinolona na gravidez só é recomendado se não houver alternativa (Bookstaver e cols., 2015).
Assim, a utilização desta classe na gravidez deve ser evitada e deve ser utilizada apenas em caso de resistência a primeira e segunda linha de antibióticos (González e Castro-Diaz, 2005). O FDA classifica todas as quinolonas como agentes de categoria C (Sà Del Fiol e cols., 2005).
GLICOPEPTIDEOS
A vancomicina é um glicopolipeptídeo bactericida pois inibe a síntese e a montagem de polímeros de parede celular bacteriana (Dashe e Gilstrap, 1997). A vancomicina é comumente utilizada no tratamento de infecções por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e é atualmente o antibiótico de escolha para infecções graves causados por organismos gram-positivos multirresistentes, como MRSA, estafilococos coagulase-negativos resistentes à meticilina, e Enterococcus faecium (Elyasi e cols., 2013).
E 4 8 Mulheres colonizadas por Estreptococo do Grupo B (GBS) resistente à
clindamicina e história de anafilaxia, urticária ou angioedema associado à administração de penicilinas ou com alergia à penicilina e uma história de asma, atualmente é recomendado que nestes casos receba 1 grama de vancomicina intravenosa a cada 12 horas durante o trabalho de parto. No entanto, há poucas publicações a respeito da farmacocinética da vancomicina através da placenta para dentro do compartimento fetal (Laiprasert e cols., 2007).
Quando administrado intravenosamente, a droga é metabolizada quase exclusivamente através de filtração renal que encontra-se aumentada na gravidez. A vancomicina cruza a placenta com níveis fetais iguais ao materno, mas o transporte transplacentário é um pouco mais lento em ambas as direções. Em um estudo clínico com 55 pacientes observou- se que níveis terapêuticos séricos de vancomicina podem ser alcançado em mais de 80% das mães e neonatos usando um regime de 20 mg/kg intravenosa a cada 8 horas (com uma dose individual máxima que não exceda 2 gramas) em vez do protocolo padrão de 1 grama por via intravenosa a cada 12 horas (Cheryl e cols., 2014).
Poder ser utilizada na gravidez apesar de haver pouca experiência sobre esta questão. Embora as doses habituais de Vancomicina não representem uma ameaça para o feto, ela ainda é classificada pela FDA como categoria C (Sà Del Fiol e cols., 2005).
MACROLIDEOS
Os macrolideos são utilizados para uma grande variedade de infecções, incluindo trato respiratório superior e inferior, gastrointestinal, infecções
E 4 8 cutâneas. Eles são também utilizados para o tratamento de uretrite não
gonocócica (Jain e Danziger, 2004).
Eles são a principal alternativa de tratamento em pacientes alérgicos a Penicilina. Infecções urogenitais causadas por micoplasma ou clamídia são comuns em mulheres em idade reprodutiva e são frequentemente tratadas com macrolídeos (Bar-Oz e cols., 2012).
Os antibióticos macrolídeos são subdivididos em eritromicina, o primeiro macrolídeos, e medicamentos não-eritromicina, incluindo claritromicina e azitromicina, que têm menos efeitos sobre o trato gastrointestinal que a eritromicina (Bookstaver e cols, 2015).
Eritromicina é o mais antigo macrolídeos conhecido e apresenta-se nas formulação estearato ou estolato. A concentração plasmática em mulheres grávidas varia de acordo com o estágio de gravidez levando a concentrações sub-inibitórias ou sobre-exposição, o que pode provocar toxicidade para o bebê. A eritromicina passa livremente através da barreira da placenta, resultando em baixa concentração plasmática fetal (5% a 20% da concentração plasmática da mãe). As mulheres grávidas devem evitar a formulação estolato porque provoca hepatotoxicidade em 2% até 10% dos utilizadores, aumento de 2 a 10 vezes a AST (aspartato aminotransferase) e ALT (alanina aminotransferase) e concentrações de até três vezes o nível de fosfatase alcalina (Sà Del Fiol e cols., 2005).
Os macrolídeos atravessam a placenta, e sua taxa de depuração é mais rápida no final da gravidez (Dinur e cols., 2013).
Dados sobre a segurança dos macrolídeos na gravidez são variáveis. As primeiras associações da exposição à eritromicina, classificada como categoria
E 4 8 B na gravidez, com estenose pilórica e defeitos cardiovasculares na prole
ocorreu em 2003, embora mais tarde estudos não corroboraram estes resultados (Bookstaver e cols., 2015).
Um estudo de coorte retrospectivo de base populacional, incluindo mulheres grávidas de 15 a 49 anos, por 10 anos de observação concluiu que o uso de macrolídeos no primeiro trimestre de gravidez não é associado a um aumento do risco de malformações maiores e que a exposição no terceiro trimestre não aumenta os riscos para estenose pilórica ou intussuscepção de uma forma clinicamente significativa (Dinur e cols., 2013).
Em um estudo multicêntrico, caso-controle, em que se analisou a ocorrências de defeitos congênitos, não foi encontrado nenhuma associação entre exposição no terceiro trimestre aos macrolídeos não-eritromicina ou eritromicina e o risco de estenose pilórica ou de outros defeitos congênitos (Lin e cols., 2013).
A azitromicina tem sido considerada segura para uso na gravidez e é Categoria B. Em ratos e camundongos, a azitromicina em doses duas a quatro vezes a dose humana, não foi associada com evidência de lesão fetal. Em uma comparação das mulheres expostas a azitromicina e das expostas a outros antibióticos não-teratogênicos, não foram encontradas diferenças nas taxas de malformações entre os grupos (Bookstaver e cols., 2015).
Em um estudo prospectivo multicêntrico e observacional de 608 mulheres expostas aos macrolídeos não eritromicina (entre eles azitromicina e claritromicina) durante a gestação não encontraram maior risco de malformações, entretanto a azitromicina apresentou resultados borderline de significância (Bar-Oz e cols., 2012).
E 4 8 TETRACICLINAS
As tetraciclinas constituem uma família de medicamentos naturais (tetraciclina, oxitetraciclina) e semi-sintéticos (doxiciclina e tigeciclina) derivados de diferentes espécies de Streptomyces spp. Atuam inibindo a síntese das proteínas bacterianas pela ligação a subnidade 30S das bactérias (Vicente e Pérez-Trallero, 2010).
Elas são antibióticos de amplo espectro com atividade contra aeróbios e anaeróbios gram-positivos e gram-negativos, rickettsias, micoplasma e clamídia. (Sà Del Fiol e cols., 2005).
As tetraciclinas formam um complexo estável com o cálcio no tecido ósseo em formação. Quando utilizada durante o desenvolvimento dentário, como por exemplo, na segunda metade da gestação, pode ocorrer a descoloração dos dentes (Hellgren e Rombo, 2010).
Na gestação são potencialmente prejudiciais devido aos efeitos adversos graves, incluindo teratogenicidade, descoloração permanente dos dentes após a exposição no útero e em crianças com menos de 8 anos de idade e mais raramente hepatotoxicidade fatal nas mulheres grávidas (Cross e cols., 2016).
São consideradas categoria D pelo FDA devido a alteração na coloração dentária e na potencial diminuição do crescimento dos ossos longos (Zugaib e cols., 2016).
Doxicilina poder oferecer o mesmo risco, mas de acordo com uma revisão nenhuma alteração na coloração dos dentes tem-se documentado em humanos. Não há conhecimento sobre o potencial impacto no feto em crescimento ou sobre a inibição das metaloproteinases, que em teoria pode ser
E 4 8 prejudicial como uma droga quelante de cálcio., porém mais estudos são
necessários (Hellgren e Rombo, 2010).
Tetraciclinas devem ser usadas com extrema cautela (Bookstaver e cols., 2015).
METRONIDAZOL
O espectro de atividade do metronidazol inclui protozoários, bactérias anaeróbias e algumas microaerofilas como actinomyces. É ativo contra praticamente todos os bacilos gram-negativos anaeróbios, Gardnerella vaginalis e H. pylori. No seu espectro anti-protozoário inclui-se E. histolytica, Giardia lamblia e T. vaginalis. Exerce sua ação antibacteriana e antiprotozoária por desestruturação do DNA (Vicente e Pérez-Trallero, 2010).
O metronidazol é um medicamento classificado como Categoria B pelo FDA, ou seja, estudos em animais não revelaram danos para o feto, porém estudos adequados e bem-controlados com mulheres grávidas não foram realizados. É mutagênico em bactérias e foi cancerígeno em ratos que consumiram doses dietéticas diárias do medicamento. No entanto, estudos em seres humanos tratados com metronidazol oral ou intravaginal não demonstraram evidência de carcinogenicidade ou teratogenicidade. No entanto, preocupações podem persistem sobre o tratamento de mulheres grávidas (Koss e cols., 2012).
Em uma revisão de literatura de 2015 conclui-se que durante a gravidez o tratamento de vaginose bacteriana e tricomoniase com metronidazol é efetivo e não oferece risco teratogênico (Sheehy e cols., 2015).
E 4 8 A nitrofurantoína é um antimicrobiano sintético que tem sido usado há
mais de 50 anos. Ele ainda é muito prescrito, principalmente para infecções do trato urinário não complicadas. O mecanismo de ação da nitrofurantoína não é bem compreendido, mas a atividade parece exercer uma redução enzimática dentro da célula bacteriana (Garau, 2008).
As maiores concentrações desta droga ocorrem no trato urinário, com baixas concentrações séricas maternas e fetais. Sua baixa difusão nos tecido faz com que este antibiótico não seja ideal para o tratamento pielonefrite (González e Castro-Diaz, 2014).
Um grande número de mulheres em todo o mundo recebem nitrofurantoína durante a gravidez. Ao longo das últimas três décadas, existem estudos que sugerem que nitrofurantoína não está associada com o aumento do risco teratogênico. Foi realizado um estudo de coorte retrospectivo de base populacional para avaliar essa possível associação com malformações congênitas, e mostrou que durante o primeiro trimestre de gravidez a exposição a nitrofurantoína não foi associada com maior risco de malformações em geral ou específicas (Goldberg e cols., 2013).
Este fármaco pode induzir a anemia hemolítica, teoricamente, em feto ou recém-nascido, e particularmente naqueles com deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase; No entanto, casos deste tipo de toxicidade são raros (Lee e cols., 2008).
Devido a isto, este antibiótico é contra-indicado nas últimas semanas de gestação pois estas reações hemolíticas podem ocorrer porque os sistemas de enzimas dos eritrócitos do neonato não são completamente desenvolvidos (González e Castro-Diaz, 2014).
E 4 8 FOSFOMICINA
A fosfomicina é um antibiótico bactericida que atua como um inibidor da síntese de parede celular bacteriana (Garau, 2008). Possui um amplo espectro de atividade antibacteriana, em particular contra organismos gram-negativos, tais como Enterobacteriaceae. Ele surgiu como um agente com taxas de susceptibilidade elevadas (86-100%) para Escherichia coli ESBL (Eppes e Clark, 2015).
É excretado quase completamente pelos rins, mantendo altas concentrações de urina mesmo após 2 dias da administração. Isto torna-o adequado para o tratamento de infecções urinárias inferiores (González e Castro-Diaz, 2014).
Tem-se sugerido que a fosfomicina é um antibiótico seguro no tratamento das infecções urinárias nas mulheres grávidas porque não se observou efeitos teratogênicos nos estudos em animais nem em casos de gestantes expostas ao fármaco (Vallano e Arnau, 2009).
Os dados atuais indicam que a fosfomicina é um antibiótico seguro na gestação, sendo classificado como categoria B (González e Castro-Diaz, 2014).
SULFONAMIDAS
As sulfonamidas inibem a enzima responsável pelo metabolismo do folato dos microrganismos, que não ocorre nos seres, pois estes não produzem folato. As sulfonamidas são frequentemente combinadas com o trimetoprim porque atuam sinergicamente: o trimetoprim atua sequencialmente com as sulfonamidas no bloqueio da síntese de folato nas bactérias. As combinações
E 4 8 de sulfonamida-trimetoprim atravessam a placenta, produzindo níveis
semelhantes no soro materno e fetal (Czeizel e cols., 2001).
As combinações de sulfonamidas e trimetoprim são utilizadas para tratar uma variedade de infecções causadas por bactérias positivas e Gram-negativas. Esta associação tem sido amplamente indicada para infecções do trato urinário não complicadas em mulheres. Em teoria, as sulfonamidas devem ser evitadas após 32 semanas de gestação devido à sua toxicidade associada em recém-nascidos. As sulfonamidas podem deslocar a bilirrubina dos sítios de ligação à albumina e podem causar icterícia grave levando ao kernicterus (Sivojelezova e cols., 2003).
Em um estudo retrospectivo de coorte de 2001 a 2008 comparando bebês nascidos vivos após a exposição antibacteriana in útero à sulfonamida, no primeiro trimestre com (i) lactentes nascidos vivos expostos a penicilinas e / ou cefalosporinas (grupo de comparação primário) e (ii) crianças nascidas vivas sem exposição antibacteriana (grupo de comparação secundário), e não foram encontradas diferenças no risco de anomalias congênitas (Hansen e cols., 2016).
Vários estudos avaliando a associação de sulfonamidas e defeitos congênitos foram publicados, porém muitos com vieses metodológicos. O Colégio Americano de Ginecologia e Obstetrícia (ACOG) se posicionou em 2011 publicando no Committee Opinion que as sulfonamidas podem ser prescritas no primeiro trimestre da gravidez se outras terapias antimicrobianas forem consideradas inapropriadas, e que a prescrição de sulfonamidas no primeiro trimestre ainda é considerada adequada, quando não há outros
E 4 8 antibióticos alternativos adequados disponíveis. Gestantes devem realizar o
tratamento apropriado para infecções, porque se não tratadas podem levar a complicações maternas e fetais graves. (ACOG, 2011).
Considerando os riscos associados ao uso de fármacos, incluindo antimicrobianos, durante a gestação e a escassez de estudos bem delineados associando o uso de antibióticos com desfechos gestacionais/fetais; considerando também que as doenças diarreicas agudas estão em sétimo lugar nas causas de mortalidade em países de baixa e média renda, mas poucas diretrizes clínicas existem para o diagnóstico e o tratamento de pacientes com suspeita de diarreia infecciosa, denota-se a relevância deste assunto e faz-se necessários mais estudos que abordem esta temática.
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