Lenita Wannmacher
3.1 Antiinflamatórios não-esteróides
Os antiinflamatórios não-esteróides (AINE) possuem propriedades analgésica, antitérmica, antiinflamatória e antitrombótica. Sua ação antiinflamatória decorre da inibição de síntese de prostaglandinas, efetuada mediante inativação das ci- cloxigenases constitutiva (COX-1) e induzível (COX-2). São medicamentos para tratamentos sintomáticos, não interferindo com a história natural das doenças in- flamatórias. Só estão indicados em processos inflamatórios clinicamente relevan- tes (artrite reumatóide, artrite juvenil, espondilite anquilosante e outras), em que dor, edema e disfunção decorrentes trazem desconforto ao paciente. Também se indicam, assim como analgésicos não-opióides, em doença degenerativa articular ou osteoartrose. Seu uso é muito difundido em todo o mundo, estando marcado por dois desvirtuamentos principais. O primeiro consiste no uso em situações em que há dor predominante, sem sinais clínicos de inflamação, na crença de que o efeito analgésico dos AINE seja superior ao de simples analgésicos. No entanto, em doses únicas, AINE têm a mesma eficácia analgésica que paracetamol. Este é menos eficaz do que AINE em reduzir a dor da osteoartrose avançada, mas tem similar eficácia em dor musculoesquelética. O segundo erro é o emprego em situações em que a reação inflamatória não deve ser inibida – pois se constitui em proteção orgânica – como traumas pós-cirúrgicos e infecções. Não parece racio- nal antagonizar a inflamação, componente indispensável à reparação tecidual no primeiro caso e à defesa do organismo, no segundo.
Todos os AINE têm eficácia antiinflamatória similar. Nos últimos dez anos, eles proliferaram, sem evidência de que sobrepujem a eficácia do ácido acetilsa- licílico, quer em estudos experimentais, quer em ensaios clínicos randomizados. Entretanto, as respostas individuais variam em eficácia e incidência de efeitos adversos. Em pacientes não-responsivos a um dado antiinflamatório, é preferí- vel substituí-lo por outro de subgrupo diferente, em vez de novo representante da mesma classe química. Sendo a eficácia similar, a escolha deve basear-se em outros critérios: toxicidade relativa, conveniência para o paciente, custo e expe- riência de emprego. Agentes com menor toxicidade relativa são preferíveis. A conveniência se refere ao número de administrações diárias, o qual depende da meia-vida das substâncias, influenciando a adesão do paciente e o custo total de tratamento. O custo diário com doses médias é bastante variável, devendo ser analisado antes da prescrição. De modo geral, os agentes mais novos são mais caros. A maior experiência com um dado agente é fator de escolha, já que efeitos raros, mas graves, podem ser detectados somente após amplo uso dos fármacos.
Ainda hoje se preferem os fracos inibidores de COX-189.
Apesar das vantagens potenciais da inibição seletiva da cicloxigenase-2, os ensaios clínicos não evidenciaram diferenças de eficácia em comparações entre
celecoxibe, ibuprofeno e diclofenaco90 e entre rofecoxibe e naproxeno91. Revisão
sistemática92 de nove ensaios clínicos observou similar eficácia entre celecoxibe
e AINE não-seletivos, o que se repetiu em outra revisão sistemática Cochra-
ne93 de cinco ensaios clínicos que compararam celecoxibe a naproxeno, diclo-
fenaco, ibuprofeno e placebo. Nesses estudos, houve redução estatisticamente significante de complicações gastrintestinais em curto prazo (seis meses), não
permanecendo a vantagem em seguimentos mais longos (12 meses)94. Mais re-
centemente comprovaram-se efeitos adversos cardiovasculares de monta que
Ainda o custo desses medicamentos é maior que os dos agentes não-seletivos e dos analgésicos não-opióides. Segundo avaliação de custo/benefício, inibido- res seletivos de COX-2 só teriam justificada indicação em pacientes com mais de 75 anos (mais propensos às reações digestivas), sem co-morbidade cardio- vascular, e nos que têm antecedentes de úlcera ou hemorragia digestiva indu-
zida por AINE96.
Os AINE têm efeito teto (platô) pelo que maiores doses não aumentam efi- cácia, mas sim a toxicidade. Inexistem comparações entre formulações tópicas e orais de um mesmo fármaco, bem como entre AINE tópicos e paracetamol. Em revisão sistemática, AINE tópicos reduziram dor comparativamente a pla- cebo em tratamento por duas semanas, mas não houve diferença significativa
em uso por quatro semanas ou mais97. O real benefício da administração tópica
permanece incerto98.
Em gravidez, os AINE não são recomendados. Se forem muito necessários, ácido acetilsalicílico é provavelmente o mais seguro, pois não se associa a efeitos teratogênicos em humanos. Todavia, deve ser suspenso antes do tempo previsto para o parto a fim de evitar complicações como trabalho de parto prolongado, aumento de hemorragia pós-parto e fechamento intra-uterino do ducto arte- rioso. Ibuprofeno também é considerado seguro nos primeiros dois trimestres da gravidez. Em crianças, o uso de ácido acetilsalicílico também é restrito. Ibuprofeno e naproxeno, com baixa incidência de efeitos adversos, são reco-
mendados em crianças99. Idosos são predispostos a sangramento gastrintestinal.
Em pacientes renais, hepáticos e cardíacos, seu uso deve ser cauteloso. Quan- do um paciente idoso ou com alguma outra condição de risco precisa receber cronicamente um AINE, este deve ser associado ao uso de medicamentos anti-
secretores gástricos (inibidores da bomba de prótons e misoprostol),100 embora
alguns autores considerem não haver evidências contemporâneas suficientes para justificar os primeiros, e que, referentemente ao misoprostol, os riscos de-
vem se cotejados com o benefício98.
Ácido acetilsalicílico é o protótipo dos antiinflamatórios não-esteróides
e não-seletivos, por ser o mais antigo, menos oneroso e mais bem estudado, contra o qual se fazem as comparações nas investigações clínicas. Apresenta
eficácias analgésica e antitérmica (ver item 2.1, página 97), antiinflamatória e
antiplaquetária (ver item 13.3, página 604). Necessitam-se doses mais altas (3 a
4 g) para obter efeito antiinflamatório equivalente ao dos outros AINE no trata- mento de doenças inflamatórias articulares ativas. Porém apresenta menor con- veniência ao paciente (administrações a cada seis horas) e mais efeitos adversos do que outros AINE não-seletivos, e seu uso crônico pode causar quadro de salicilismo quando a salicilemia está entre 200 e 450 microgramas/mL de plas- ma. Manifesta-se por zumbidos, confusão e surdez que podem ser controlados por redução de dosagem. Ocorre mais freqüentemente em crianças e idosos. Em revisão sistemática Cochrane, ácido acetilsalicílico comparado a placebo mostrou NNT de 4,4 (IC 95% 4-4,9), 4 (IC 95% 3,2-5,4) e 2,4 (IC 95% 1,9-3,2) para 50% de alívio em dor pós-operatória com doses de 600/650 mg, 1.000 mg e 1.200 mg, respectivamente. Mesmo em dose única de 600/650 mg produziu significativamente mais tontura e irritação gástrica do que placebo, com NND de 28 e 38, respectivamente. Portanto, há nítida correlação dose-resposta. O alívio da dor obtido com ácido acetilsalicílico é muito similar, miligrama por miligrama, ao de paracetamol.
Ibuprofeno é derivado do ácido propiônico com propriedades analgésica e
antitérmica (ver item 2.1, página 97), além da antiinflamatória, embora mais
fraca101. Foi selecionado dentre diferentes AINEs por ter menor perfil de efeitos
indesejáveis. Metanálise57 de 11 estudos de casos e controles e de um estudo
tóxico que outros AINE. Necessitam-se doses diárias mais altas (1,6 a 2,4 g) para
obter efeito antiinflamatório em doenças como artrite reumatóide e gota104.
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
(ver página 100)
IBupROFENO
(ver página 104)
3.2 Antiinflamatórios esteróides
Glicocorticóides são os mais eficazes antiinflamatórios disponíveis, suplan- tando os não-esteróides. Empregam-se em doses eqüipotentes e são clinica- mente classificados conforme sua duração de ação. A menor atividade mine- ralocorticóide é vantajosa por evitar retenção de fluido. No quadro a seguir,
visualizam-se esses parâmetros105. As doses ali consideradas (farmacológicas)
são maiores que as substitutivas (equivalentes à secreção diária de cortisol, em torno de 10 mg/dia), usadas em terapia de insuficiência adrenal e hiperplasia adrenal congênita.
No Quadro 8 visualizam-se as características dos diferentes antiinflamató- rios esteróides.
Quadro 8. Caracterização de corticóides de uso sistêmico por potência, doses equivalentes, duração de efeito e atividade mineralocorticóide
Duração Eqüipotência equivalentes (mg)Doses mineralocorticóideAtividade
CuRTA (< 12 horas)a Hidrocortisona 1b 20b 1 Cortisona 0,8 25 0,8 INTERMEDIÁRIA (18-36 horas)a prednisona 4 5 0,8 prednisolona 4 5 0,8 Metilprednisolona 5 4 0,5 Triancinolona 5 4 0 LONGA (36-54 horas)a Betametasona 25 0,75 0 Dexametasona 25 0,75 0 parametasona 10 2 0 a Meia-vida biológica.
b Potência 1, que tem por base a dose de 20 mg, corresponde à secreção endógena diária de cortisol.
Antiinflamatórios esteróides promovem melhora sintomática de uma série de manifestações clínicas, sem afetar a evolução da doença básica. Ao lado de esperados benefícios, há risco de potenciais efeitos adversos, observados numa variedade de tecidos orgânicos, na dependência de doses empregadas e, sobretu- do, de duração do tratamento. Em uso agudo (24-72 horas), são bem tolerados.
Em tratamento prolongado (acima de 30 dias), surgem efeitos adversos limitantes da efetividade nas doenças crônicas. Por isso, a terapia corticóide fica reservada a situações nas quais comprovou sua real eficácia ou em casos de falha terapêuti-
ca com agentes mais inócuos.106 Como moduladores da reação imunitária, esses
compostos alteram predominantemente subpopulações de linfócitos. O efeito sobre a síntese de anticorpos depende da espécie e parece ser menos significati- va na humana. Acredita-se que seus marcados efeitos em doenças da imunidade devem-se mais ao bloqueio da resposta inflamatória do que à inibição da reação imunitária. As doses necessárias costumam ser superiores às que determinam efeitos antiinflamatórios. As propriedades farmacológicas de todos os corticóides
são as mesmas, quer se traduzam como efeitos benéficos ou adversos105.
Seja por sua ação antiinflamatória ou antiimunitária, os corticóides são am- plamente empregados em uma série de doenças, sistêmicas e locais (quando se faz uso tópico). Assim são usados em doenças reumáticas, rejeição a transplan- tes, neoplasias (terapia adjuvante), doenças autoimunes, manifestações alérgicas imediatas e outras emergências (por ex.: choque séptico). Em geral, não há dúvi- da sobre a eficácia desses agentes, embora seu uso tenha iniciado previamente à análise de evidências e permaneça empírico em algumas indicações.
Estudos contemporâneos comparam diferentes representantes ou esquemas de administração, buscando a incidência de efeitos adversos sob determinadas condições e analisando desfechos ainda não examinados. As doses antiimuni- tárias (1 mg/kg/dia) são maiores do que as antiinflamatórias. Dentre os efeitos adversos sistêmicos da corticoterapia crônica, os mais relevantes são indução de diabetes e osteoporose, miopatia proximal, predisposição a infecções, do- ença péptica, manifestações psiquiátricas, alterações oculares, ganho de peso, síndrome de Cushing, sintomas de deficiência adrenal (na retirada rápida após uso prolongado) e contraposição a tratamento anti-hipertensivo.
Para uso sistêmico prolongado, os mesmos representantes estão indicados, porém algumas precauções devem ser tomadas a fim de diminuir a supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e a incidência de efeitos indesejáveis con- seqüentes. Os cuidados incluem uso das menores doses cabíveis, pelo menor tempo possível, em administração única matinal (há maior supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal em administração noturna), em terapia de dias alternados ou em pequenos cursos intermitentes. Na gravidez, afora a indicação de profilaxia de síndrome respiratória aguda do recém-nascido, prednisona é preferível porque se inativa em 88% ao cruzar a placenta. Não há evidências de efeitos teratogênicos associados a glicocorticóides. O uso de doses inferiores a
40 mg/dia em puérperas que amamentam não causa problemas ao lactente107.
Para evitar sintomas de retirada, a suspensão dos glicocorticóides deve ser gradual quando a terapia foi de altas doses (mais de 40 mg/dia) ou por tempo
prolongado (mais de 3 semanas) ou em cursos repetidos em curto prazo108.
Há disponibilidade de variadas formas farmacêuticas de diferentes glicorti- cóides: creme, pomada, colírio, aerossol, solução para inalação, solução otológi- ca, solução capilar, comprimido, solução oral e pó para solução injetável.
Betametasona é administrada preventivamente à gestante quando há risco
interrupção prematura da gravidez, havendo previsão de desenvolvimento da
síndrome de angústia respiratória do recém-nascido (ver item 16.2, página 699).
Atravessa a placenta rapidamente e, em uso por curto tempo, não determina di- minuição de crescimento intra-uterino. A supressão adrenal no recém-nascido exposto intra-útero ao corticóide geralmente não é clinicamente importante
e cessa espontaneamente107. Em revisão sistemática109 de 21 ensaios clínicos,
administração antenatal de corticóides não aumentou efeitos adversos maternos e diminuiu significativamente morte neonatal, hemorragia cerebroventricular, enterocolite necrosante, necessidade de suporte ventilatório e infecções nas pri-
merias 48 horas de vida. Curso único de corticóides dado à gestante entre 20ª e 24ª semanas gestacionais acelera a maturação pulmonar fetal e também é eficaz em mulheres com ruptura prematura de membranas e hipertensão relacionada à gravidez. Em mulheres que mantêm o risco de parto prematuro, mas perma- necem gestando, é comum a prática de administrar repetidas doses a cada 7-10 dias. No entanto, tal prática não é recomendada, pois se observou que o efeito do corticóide materno se mantém mesmo após sete dias, embora o prolonga-
mento da gravidez seja fator de confusão nesses resultados110.
Dexametasona tem longa duração de ação e suprime eficientemente a secre-
ção de cortisol por 24 horas. Não se aconselha a administração oral por tempo prolongado, devido à grande supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Um dos usos da preparação injetável é a administração espaçada por via intra- articular em processos inflamatórios das articulações. Associada a lidocaína é infiltrada em tendões, ligamentos e bursas.
Mostrou eficácia em meningite por H. influenzae em lactentes e crianças,
reduzindo a perda de audição111. Administrada previamente à extubação em
neonatos, reduziu a necessidade de reintubação112. Reduziu os índices de gravi-
dade de crupe em 6 a 12 horas, mas não em 24 horas113. É necessário monitorar
efeitos adversos (hirsutismo, por exemplo), mais comuns pela grande supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.
Hidrocortisona é usada intravenosamente e por curto prazo em situação
de emergência de algumas condições (por ex.: asma grave, choque anafilático, angioedema, urticária gigante). O uso sistêmico agudo, mesmo com altas doses, não acarreta efeitos indesejáveis. Apesar da curta duração de efeito, tem período de latência que faz com que seja coadjuvante de outros fármacos (por exemplo, epinefrina e agonistas beta-2 de inalação) em situações de emergência. Também
existe em forma que permite uso tópico (ver item 18.3, página 752). Não se usa
por tempo prolongado em função da atividade mineralocorticóide que causa retenção de água e sódio e depleção de potássio, com eventual comprometi- mento hemodinâmico.
Metilprednisolona é agente de duração intermediária, usado em terapia de
pulso, em altas doses, por via intravenosa (em bolus ou infusão), sendo indicada em nefropatias, doenças neurológicas degenerativas, polimiosite, dermatomio- site, no controle da rejeição a enxertos etc. Somente a forma de succinato de sódio admite a via intravenosa. Corticoterapia em bolus utiliza succinato sódico de metilprednisolona por via intravenosa em doses suprafarmacológicas. Tem por finalidade controlar rápida e eficazmente doença grave em fase aguda.
Prednisolona é corticosteróide de duração intermediária. Foi incluído por
apresentar forma de solução oral, propiciando o uso em crianças com dificul- dade de deglutir formas sólidas (como comprimidos de prednisona). Como prednisona, não suprime continuadamente o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.
Uma revisão sistemática114 demonstrou superioridade de baixa dose de pred-
nisolona por curto período comparada com placebo ou AINE no controle da atividade da artrite reumatóide. Um ensaio clínico mostrou benefício da predni-
solona quando utilizada em baixas doses em artrite reumatóide115. Nas crianças
está indicada em síndrome nefrótica, asma, epilepsia, artrite idiopática juvenil,
doenças alérgicas e cardite reumática116.
Prednisona é agente de duração intermediária (18 a 36 horas). É o corticos-
teróide mais testado em múltiplas doenças em que se faz necessário uso sistê- mico prolongado. Em doses únicas matinais ou em dias alternados, propicia menor supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, com conseqüente dimi- nuição de efeitos adversos.
DExAMETASONA Rogério Hoefler Na Rename 2006: itens 3.2 e 6.3 Apresentações • Comprimido 4 mg. • Elixir 0,1 mg/mL. Indicações 1
• Tratamento de processos inflamatórios e alérgicos.
• Tratamento de doenças autoimunes.
• Adjuvante dos esquemas antieméticos em quimioterapia antineoplásica.
Contra-indicações 1, 4, 5, 7, 8
• Hipersensibilidade aos corticóides.
• Infecções fúngicas, bacterianas e virais sistêmicas não tratadas.
• Administração de vacinas com vírus vivos.
precauções 1, 4, 5, 7, 8
• Cautela em pacientes com úlcera péptica, doença hepática e renal, diabetes
melito, hipertensão arterial, insuficiência cardíaca congestiva, perfuração da córnea, epilepsia, psoríase, hipotiroidismo e idosos.
• Maior suscetibilidadea e maior gravidade de infecções bacterianas, catapora
e sarampo.
• Ativação ou exacerbação de tuberculose, amebíase e estrongiloidíase.
• Evitar retirada súbita em pacientes submetidos a terapia crônica em doses
diárias, pela indução de supressão adrenal.
• Confirmar o entendimento do paciente sobre esquema posológico e precau-
ções para reduzir riscos.
• Monitorar peso, pressão arterial, equilíbrio de fluidos, eletrólitos e glicose
sangüínea durante tratamento prolongado.
• Categoria de risco na gravidez (FDA): C (ver apêndice A).
Esquemas de administração 1, 2
Adultos
Tratamento de distúrbios inflamatórios, alérgicos e autoimunes
• De 4 a 8 mg/dia, por via oral, em doses matinais diárias.
Adjuvante de esquemas antieméticos em quimioterapia antineoplásica
• De 10 a 20 mg, por via oral, 15 a 30 minutos previamente à quimioterapia,
em associação com antiemético.
Crianças
Tratamento de distúrbios inflamatórios, alérgicos e autoimunes
• De 0,08 a 0,3 mg/kg/dia, por via oral, fracionados a cada 6 a 12 horas.
Aspectos farmacocinéticos clinicamente relevantes 5, 6
• Pico de efeito: 60 a 120 minutos (elixir) e 1 a 2 horas (comprimido).
• Duração de efeito: 72 horas.
• Meia-vida de eliminação: 2,3 a 9,5 horas (crianças com menos de 2 anos), 2,8
a 7,5 horas (8 a 16 anos) e 3 a 6 horas (adultos).
• Metabolismo: hepático.
• Excreção: renal e biliar.
Efeitos adversos 1, 4, 5
• Náusea, úlcera péptica (com perfuração), pancreatite aguda, dispepsia, dis-
tenção abdominal, candidíase digestiva.
• Miopatia proximal, osteoporose, osteonecrose asséptica óssea, fraturas de
vértebras e de ossos longos, ruptura de tendão.
• Hiperglicemia, insuficiência adrenocortical primária, síndrome de Cushing,
irregularidades menstruais e amenorréia, hirsutismo, ganho de peso, balanço negativo de nitrogênio e cálcio, aumento do apetite.
• Euforia, depressão, insônia, psicose e agravamento de esquizofrenia e de epi- lepsia.
• Hipertensão intracraniana.
• Glaucoma, cataratas subcapsulares posteriores, papiloedema em crianças
(normalmente após a retirada), afinamento da córnea ou da esclera e exacer- bação de doenças virais ou fúngicas nos olhos.
• Comprometimento na cicatrização, atrofia da pele, hematoma, estria, telan-
giectasia, acne.
• Ruptura do miocárdio após recente infarto do miocárdio.
• Distúrbios de fluido e eletrólitos.
• Hipopotassemia.
• Leucocitose.
• Reações de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia).
• Tromboembolismo.
• Mal-estar.
• Soluços.
Interações medicamentosas 5
• Aumento de efeito de dexametasona: antifúngicos azólicos, bloqueadores
dos canais de cálcio, ciclosporina, estrógenos, antiácidos, AINE, ácido ace- tilsalicílico, talidomida (risco de desenvolvimento de necrose epidérmica tóxica), ritonavir.
• Diminuição de efeito de dexametasona: fenobarbital, fenitoína, rifampicina,
rifapentina, fosfenitoína, aminoglutetimida e primidona.
• Dexametasona aumenta efeitos de: saquinavir, caspofungina, fluoroquinolonas.
• Dexametasona diminui efeitos de: quetiapina, galamina, bloqueadores neu-
romusculares.
• Vacina contra rotavírus: aumento do risco de infecção pelo vírus vivo.
• Bupropiona: diminuição do limiar convulsivo.
Orientações aos pacientes 5, 6, 8
• Orientar para não tomar qualquer tipo de vacina ou imunização sem consul-
ta prévia.
• Alertar para evitar contato com pessoas acometidas de infecções.
• Orientar para ingerir com alimentos a fim de evitar irritação digestiva.
Aspectos farmacêuticos 2, 3, 5-8
• Deve ser mantido em recipiente bem fechado, à temperatura entre 15 a 30 ºC.
Manter ao abrigo de luz e calor.
ATENçãO: a suspensão deste medicamento após uso prolongado deve ser feita de forma gradual. Efeitos adversos sistêmicos associam-se ao uso do medicamento além de 7 dias.
FOSFATO DISSÓDICO DE DExAMETASONA
Simone Saad Calil
Na Rename 2006: itens 3.2 e 6.3 Apresentação
• Solução injetável 4 mg/mL.
Indicações 1
• Extubação de recém-nascidos (menor necessidade de reintubações).
• Adjuvante em tratamento emergencial de reações anafiláticas.
• Adjuvante na profilaxia da êmese associada à terapia antineoplásica.
• Meningite bacteriana inespecífica (redução de perda auditiva).
Contra-indicações 1, 4, 5, 7, 8
• Hipersensibilidade aos corticóides.
• Infecções sistêmicas por fungos, bactérias e vírus não tratadas.
• Vacinas com vírus vivos.
precauções 1, 4, 5, 7, 8
• Cautela em pacientes com úlcera péptica, doença hepática e renal, diabetes
melito, hipertensão arterial, insuficiência cardíaca congestiva, perfuração da córnea, epilepsia, psoríase, hipotiroidismo e idosos.
• Maior suscetibilidade a e maior gravidade de infecções bacterianas, catapora
e sarampo.
• Ativação ou exacerbação de tuberculose, amebíase e estrongiloidíase.
• Evitar retirada súbita em pacientes submetidos a terapia crônica em doses
diárias, pela indução de supressão adrenal.
• Confirmar o entendimento do paciente sobre esquema posológico e precau-
ções para reduzir riscos.
• Monitorizar peso, pressão arterial, equilíbrio de fluidos, eletrólitos e glicose
sangüínea durante tratamento prolongado.
• Categoria de risco na gravidez (FDA): C.
Esquemas de administração 1-3, 5-8
• A dose deve ser individualizada com base na natureza e gravidade da doença.