Aplicações de Reagente de Boro na Alílação de Aldeídos

A reação de adição de um grupamento alílico a aldeídos é sinteticamente importante uma vez que a partir de diferentes transformações como a clivagem oxidativa, metátese de ligações duplas e muitas outras, podem ser obtidas ou inseridas diferentes funcionalidades.85

Os reagentes de alil-boro ganharam uma posição de destaque nos últimos 25 anos e, dentre os exemplos empregados em reações de adição a compostos carbonílicos quatro classes se destacam: as boranas,86 os boronatos,87 os ácidos borônicos,88 e os trifluoroboratos,89 (Figura 26).

85

Yamamoto, Y.; Asao, N. Chem. Rev. 1993, 93, 2207.

86

Mikhailov, B em Organoboron Compounds in Organic Synthesis Routledge; 1a Ed., 1984.

87 _{a) Lightfoot, A. P.; Twiddle, S. J. R.; Whiting, A. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 3167. (b) Lightfoot, A. P.;}

Maw, G.; Thirsk, C.; Twiddle, S. J. R.; Whiting, A. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7645. (c) Lightfoot, A. P.; Twiddle, S. J. R.; Whiting, A. Synlett 2005, 529.

88 _{Candeias, N. R.; Montalbano, F.; Cal, P. M. S. D.; Gois, P. M. P. Chem. Rev. 2010, 110 , 6169–6193.} 89

75

Figura 26: Espécies alílicas de Boro.

As boranas alílicas são facilmente oxidadas quando em contato com o ar e, desse modo, a sua preparação, manuseio e purificação tornam-se difíceis. O emprego de ésteres borônicos pode resolver os problemas de estabilidade, no entanto, o custo elevado dos álcoois utilizados, bem como o decréscimo na economia de átomos torna estes reagentes pouco atrativos do ponto de vista sintético. A utilização de ácidos borônicos pode ser dificultada pela estequiometria, uma vez que estes compostos podem formar anidridos cíclicos sendo, desse modo, difícil determinar a concentração do ácido borônico puro presente na amostra.90

Em contrapartida aos problemas mostrados, os trifluoroboratos orgânicos91 possuem diversas vantagens: são sólidos cristalinos podendo ser estocados indefinidamente, podem ser manipulados em contato com o ar e, por serem sais podem realizar reações em meio aquoso. Este fato vai de encontro ao desenvolvimento de metodologias que sejam de fácil execução e que empreguem solventes “verdes” – tópicos que tem recebido bastante atenção da comunidade científica.

Algumas metodologias baseadas na utilização de trifluoroboratos alílicos na reação de alilação de aldeídos já foram descritas e serão discutidas a seguir. Batey e colaboradores92 foram os primeiros a descrever a adição do alil-trifluoroborato de potássio a aldeídos promovida por um ácido de Lewis (Esquema 57).

90

Molander, G. A.; Figueroa, R. Aldrichim. Acta 2005, 38, 49.

91 _{Oliveira, R. A. Synlett 2009, 505.} 92

76

Esquema 57.

Em um trabalho posterior, os mesmos autores empregaram o sal de transferência de fase TBAI (nBu4NI) em um sistema bifásico para promover a reação de

alilação.93 O método demonstrou ser vantajoso em relação ao primeiro uma vez que não foi necessária a utilização de quantidades estequiométricas do ácido de Lewis e atmosfera inerte (Esquema 58).

Esquema 58.

Cetonas também foram submetidas a reação de alilação quando a montmorilonita K10 foi utilizada como catalisador também em um sistema bifásico.94 Tempos reacionais mais longos foram necessários para a obtenção dos álcoois correspondentes (Esquema 59).

93 _{Thadani, A.N.; Batey, R.A. Org. Lett. 2002, 4, 3827.} 94

77

Esquema 59.

Kondo e colaboradores descreveram a reação de alilação de cetonas empregando o alil-trifluoroborato de potássio e uma quantidade catalítica de TsOH.95 Os álcoois terciários desejados foram obtidos em bons rendimentos, no entanto, a reação utilizou o dioxano como solvente (Esquema 60).

Esquema 60.

A utilização de complexos de paládio é de grande utilidade em síntese orgânica e os complexos de я-alil-paládio podem ser utilizados para promover reações de alilação a partir da utilização do aliltrifluoroborato de potássio96 (Esquema 61).

Esquema 61.

95 _{Matsuoka, H.; Kondo, K. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 2320.} 96

78 Mais recentemente, nosso grupo de pesquisa desenvolveu uma nova metodologia para a reação de alilação de aldeídos baseada na utilização do 18-C-6 como catalisador da reação.97 Os produtos foram obtidos em bons rendimentos utilizando-se uma sistema bifásico de solventes (Esquema 62).

Esquema 62.

Deste modo, nesta parte do trabalho foi estudada pela primeira vez a viabilidade da utilização das Metal-Organic Frameworks (MOFs) como catalisador heterogênio na reação de alilação de aldeídos por trifluoroboratos de potássio.

97

79

2.2 OBJETIVOS

2.2.1 Objetivo Geral

Esta parte do trabalho tem como objetivo geral o desenvolvimento e a aplicação de novas metodologias para a reação de alilação de aldeídos utilizando-se o aliltrifluoroborato de potássio em meio aquoso em atmosfera aberta a partir da utilização de uma Metal-Organic Framework (MOF) como catalisador.

2.2.2 Objetivos Específicos

 Sintetizar a MOF [Eu2(fum)3(H2O)4]•(3H2O) = Eu-MOF, a partir de sais de

európio e ácido fumárico em meio básico;

 Sintetizar e caracterizar o aliltrifluoroborato de potássio;

 Sintetizar e caracterizar vários álcoois homoalílicos a partir do desenvolvimento de uma nova metodologia para a adição do aliltrifluoroborato de potássio a aldeídos utilizando a Eu-MOF como catalisador;

 Avaliar a capacidade de reuso da Eu-MOF frente a sucessivas reações de alilação;

80

2.3 RESULTADO E DISCUSSÃO

Nesta parte do trabalho serão discutidos os resultados referentes à utilização de uma Metal-Organic Framework (MOF), especificamente a estrutura porosa de európio (III)-fumarato, [Eu2(fum)3(H2O)4]•(3H2O), como catalisador para promover a

adição de aliltrifluoroborato de potássio 13 em aldeídos 12 (Esquema 63).

Esquema 63.

Esta estrutura de rede 3D contendo o íon európio (III) foi representada de forma simplificada como Eu-MOF, sendo sintetizado, em colaboração com a Doutora Cristiane Kelly do Laboratório de Metodologias e Síntese da UFPE, a partir da reação entre o ácido fumárico e cloreto de európio em meio básico (Esquema 64).98a Os detalhes da síntese e da caracterização estão no procedimento experimental (Pg. 112).

Esquema 64.

De posse da Eu-MOF, partiu-se para a síntese do aliltrifluoroborato de potássio

13, seguindo o procedimento de Molander e Figueroa.98b Assim, em uma solução contendo brometo de alilmagnésio foi adicionado triisopropilborato seguido da posterior adição do KHF2 (Esquema 65), isto levou a formação do composto 13 na

98 _{(a) Zhang, G.; Wuang, Q.; Qian, Y.; Yang, G.; Ma, J. S. J. Mol. Struct. 2006, 796, 187; (b) Molander, G.}

81 forma de um sólido branco com um rendimento de 38%. A estrutura do composto 13 foi confirmada através dos métodos espectroscópicos usuais.

Esquema 65.

Uma vez sintetizado o composto 13, foi dada sequência ao estudo das condições mais apropriadas para reação de alilação. Para isso, primeiro foi estudado o efeito do solvente, na reação. Assim, o 4-NO2-benzaldeído, 12a (1 mmol) e

aliltrifluoroborato de potássio, 13 (1,1 mmol) foram tratados sob temperatura ambiente com uma quantidade catalítica de Eu-MOF (10 mol%), utilizando diferentes razões de CH2Cl2:H2O. O progresso da reação foi monitorizado por CCD. Os resultados

do rendimentos e tempos reacionais são apresentados na Tabela 12.

Tabela 12. Estudo das diferentes razões dos solventes CH2Cl2:H2O na alilação do 4-NO2-

benzaldeído 14a por aliltrifluoroborato de potássio 13 catalizada por de Eu-MOF (10 mol%).

CH2Cl2:H2O

ratio (mL) Time (min.) 14a (%)

a 1 1:0 150 82 2 1:0.01 20 92 3 1:0.1 15 93 4 1:0.25 20 90 5 1:0.5 30 91 6 1:1 45 87 7 0:1 10 85b a

82 Analisando a Tabela 12, foi possível observar que o uso de apenas CH2Cl2 como

solvente da reação acarreta em um aumento expressivo do tempo necessário para promover a reação de alilação, e isto deve estar associado à baixa solubilidade do aliltrifluoroborato de potássio neste solvente (Tabela 12, entrada 1). A utilização de uma mistura de 1:1 de CH2Cl2:H2O promoveu um aumento no rendimento e uma

diminuição significativa do tempo reacional (Tabela 12, entrada 6), quando comparado com a entrada 1 da tabela 12. Ao diminuir a quantidade de água, observou-se que o tempo da reação apresentou melhoras significativas (Tabela 12, entrada 2-5), na qual, a melhor condição encontrada foi a proporção de 1:0.1 de CH2Cl2:H2O, indicando que a

presença da água nesta reação é necessária.

Em seguida, foi avaliado o efeito da concentração de catalisador no tempo e rendimento da reação. A quantidade de catalisador de Eu-MOF foi variada de 1 a 25 mol% (Tabela 13).

Tabela 13. Estudo do efeito da concentração de Eu-MOF na alilação do 4-NO2-benzaldeído 12a

por aliltrifluoroborato de potássio 13.

MOF (mol%) Time (min.) 14a (%)a

1 25 12 94 2 10 15 93 3 5 25 90 4 1 30 87 5 - 15 7b a

Rendimento do produto isolado; b Conversão determinada por CG.

Assim, observou-se que de modo geral o rendimento da reação não variou drasticamente com a variação da quantidade do catalisador empregado (Tabela 13, entrada 1-3). Não ocorreram alterações significativas no rendimento e tempo

83 reacional quando foram utilizados 25 ou 10 mol% de catalisador (Tabela 13, entradas 1 e 2). No entanto, a redução acentuada da quantidade de Eu-MOF acarretou em tempos de reação mais longos (Tabela 13, as entradas 3 e 4). Na ausência do catalisador, foi observado a formação de apenas 7% do composto 14a após 15 minutos (Tabela 13, entrada 5).

Com as condições de reação otimizadas, ou seja, razão de 1:0.1 dos solventes CH2Cl2:H2O e 10 mol% de Eu-MOF, a próxima etapa do trabalho foi avaliar a reação de

alilação catalisada pela Eu-MOF com diferentes aldeídos. Os resultados estão listados na Tabela 14.

De acordo com a Tabela 14, o método mostrou-se robusto para uma vasta gama de aldeídos contendo diferentes funcionalidades, levando aos álcoois homoalílicos 14a-j em bons rendimentos com intervalo de tempo que variaram de 10- 20 minutos. A alilação de aldeídos contendo grupos retiradores de elétrons levou aos álcoois homoalílicos correspondentes em elevados rendimentos (Tabela 14, entradas 1-3), ou seja, quando o 2-, 3- e 4-(NO2-benzaldeído) foram utilizados, os tempos

reacionais observados foram praticamente semelhantes, indicando que a posição do substituinte pouco interfere na reação de alilação. Quando 4-OMe-benzaldeido, ou seja, um aldeído contendo grupo doador de elétrons (Tabela 14, entradas 5), foi submetido a reação de alilação não foram observadas variações significativas de tempo e rendimento quando comparado o com os resultados do 4-NO2-benzaldeído

(Tabela 14, entradas 1). Outros aldeídos aromáticos, tais como, o benzaldeído (Tabela 15, entradas 4) e β-naftaldeído (Tabela 14, entradas 6), também forneceram os álcoois homoalílicos em rendimentos de 90 e 92%, respectivamente. A alilação do cinemaldeído (aldeído α,β-insaturado) levou a formação exclusiva do produto de adição 1,2, indicando que a reação é regiosseletiva (Tabela 14, entradas 8).

No tocante, a reação de alilação de aldeídos alifáticos catalisada por Eu-MOF, os álcoois homoalílicos 14i-j foram obtidos em 15 minutos e o baixo rendimento do composto 14j pode ser atribuído à volatilidade do mesmo (Tabela 14, entradas 9-10). Quando o 2-furfuraldeído (aldeído heterocíclico) foi submetido às condições

84 otimizadas da alilação, o álcool homoalílico correspondente foi obtido em bom rendimento (Tabela 14, entradas 7).

Tabela 14. Alilação de vários aldeídos 12 por aliltrifluoroborato de potássio 13 catalizada por

Eu-MOF (10 mol%). Produto Time (min.) Rend. (%) 1 12a 14a 15 93 2 12b 14b 15 84 3 12c 14c 10 83 4 12d 14d 10 90 5 12e 14e 15 93 6 12f 14f 15 92 7 12g 14g 20 86 8 12h 14h 15 90 9 _{12i 14i} 15 91 10 _{12j 14j} 15 71 a

85 Todos os álcoois homoalilicos 14a-j foram obtidos em bons rendimentos (71- 93%). A atribuição dos sinais para todos os compostos 14a-j foi realizada através de RMN. Como exemplo, será discutido o espectro de RMN 1H obtido para o substrato modelo 14e.

Através do espectro de RMN 1H do composto 14e, verificou-se que os sinais estão de acordo com a estrutura proposta, uma vez que, o espectro apresenta o sinal em δH 5,17 referente ao próton carbinólico (H4) indicando que houve a adição do

grupo alila. Este próton H4 acopla com os dois prótons H3 com um 3J = 6,6 Hz e uma

multiplicidade do tipo tripleto. Além disso, o espectro apresenta ausência do sinal típico do próton pertencente ao grupo aldeído e a presença do sinal em δH 2,00

atribuído ao próton OH, reforçando a estrutura proposta (Figura 27).

Figura 27. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3) de 14e.

Cabe ressaltar que além do estudo dos parâmetros: solvente, concentração da Eu-MOF e variação de aldeído, foi avaliado a capacidade de reutilização da estrutura porosa de európio (III)-fumarato. Para isso, o catalisador foi separado da mistura reacional por centrifugação, lavado com diclorometano e reutilizado seis vezes

JKE-4OMe 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 Chemical Shift (ppm) 0.84 2.22 2.98 1.00 2.07 1.01 2.13 2.08 JKE-4OMe 4.77 4.76 4.75 4.74 4.73 4.72 4.71 4.70 4.69 4.68 4.67 4.66 4.65 4.64 4.63 4.62 Chemical Shift (ppm) 4 .6 65 4.6 8 7 4 .7 08

86 consecutivas. Assim, constatou-se que a Eu-MOF pode ser recuperada e reutilizada nas reações de alilação, conforme mostra a Tabela 15.

Tabela 15. Reutilização do catalisador Eu-MOF (10 mol%) na alilação do 4-NO2-benzaldeído

12a por aliltrifluoroborato de potássio 13.

Número de Reciclagem Time (min.) 3a (%)a

1 15 93 2 15 90 3 25 92 4 25 89 5 30 89 6 30 90 a

Rendimento do produto isolado.

No entanto, conforme se observa na Tabela 15, a conversão do aldeído ao seu álcool homoalílico correspondente necessita de tempos mais longos de reação depois de cada uso. Outro ponto interessante e que o catalisador não foi submetido a nenhuma ativação antes de cada reutilização.

Além disso, foi investigada a seletividade cinética da reação de alilação utilizando o catalisador Eu-MOF frente a substratos contendo diferentes funcionalidades (aldeído versus cetona). Deste modo, uma experiência competitiva entre o benzaldeído e acetofenona foi realizada, revelando que esta reação é quimiosseletiva, pois apenas produto de adição ao aldeído foi observado, como demonstrado no Esquema 66.

87

Esquema 66.

Na tentativa de explorar a reatividade de outros trifluoroboratos foi realizada a reação de alilação entre o feniltrifluorborato de potássio 15 e 4-NO2-benzaldeído 12a

utilizando como catalisador Eu-MOF (10 mol%), entretanto, o produto de adição não foi observado. O aumento da quantidade de Eu-MOF, equivalente a 50 mol%, também não levou a formação do produto desejado (Esquema 66).

Esquema 66.

Adicionalmente, em cooperação com a aluna de mestrado Fernanda C. G. Barbosa, utilizando com espécie catalítica o 18-Crown-6 éter na alilação de aldeído, foi realizado a síntese do fragmento C7-C17 da (-)-Macrolactina F (Esquema 67), uma macrolactona de 24 membros isolada marine Bacillus sp. Sc026 que exibiu uma atividade antibacteriana elevada contra Bacillus subtilis e Staphylococcus aureus.99

99

(a) Gustafson, K.; Roman, M.; Fenical, W. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 7519; (b) Lu, X. L.; Xu, Q. Z.; Shen, Y. H.; Liu, X. Y.; Jiao, B. H.; Zhang, W. D.; Ni, K. Y. Nat. Prod. Res. 2008, 22, 342; (c) K. Schneider, X.H. Chen, J. Vater, P. Franke, G. Nicholson, R. Borriss, R.D. Sussmuth J. Nat. Prod. 2007, 70, 1417; (d) M. Romero-Tabarez, R. Jansen, M. Sylla, H. Lunsdorf, S. Haussler, D.A. Santosa, K.N. Timrnis, G. Molinari

88

Esquema 67.

A rota sintética, bem como a caracterização do composto 16, não serão discutidas aqui, um vez que sua síntese com os dados espectrais já foram publicados por nosso grupo de pesquisa.55 Em relação ao fragmento avançado C7-C17 da (-)- Macrolactina F, composto 17, foi caracterizado pelos métodos espectrométricos usuais.

Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50, 1701; (e) J.S. Yoo, C.J. Zheng, S. Lee, J.H. Kwak, W.G. Kim Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4889.

89

2.4 CONSIDERAÇÕES FINAIS

De acordo com os resultados expostos na discussão desta parte do trabalho pode-se concluir:

 A estrutura porosa, [Eu2(fum)3(H2O)4]•(3H2O) e o aliltrifluoroborato de potássio

foram obtidos em rendimentos de 70% e 38%, respectivamente.

 A melhor condição encontrada para a realização da reação entre aldeídos e o aliltrifluoroborato de potássio catalisada pela Eu-MOF, foi empregando 10 mol% do Eu-MOF, em uma mistura 1:0.1 de CH2Cl2:H2O, a temperatura

ambiente sem a necessidade de utilização de atmosfera inerte. Os álcoois homoalílicos desejados foram obtidos em bons rendimentos (71-93%) em intervalos de tempo que variaram de 10-20 minutos.

 A Eu-MOF foi recuperada e reutilizada seis vezes na reação de alilação sem variações significativas no rendimento.

 A reação de alilação catalisada por Eu-MOF demonstrou ser quimiosseletiva, uma vez que, após o teste da seletividade cinética da alilação de um aldeído e uma cetona, apenas o produto de adição ao aldeído foi observado;

 O fragmento C7-C17 da (-)-Macrolactina F, foi obtido em bom rendimento (85%) após 15 minutos de reação, utilizando como espécie catalítica o 18-

Capítulo 3:

91