APROVAÇÃO POR COMISSÃO DE ÉTICA

O projeto de pesquisa foi aprovado pela Comissão de Ética para Análise de Projetos e Pesquisa (CAPPesq) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo em 23 de julho de 2003 (protocolo 589/3).

Resultados 15

No período do estudo, houve 136 neonatos internados na UCINE com diagnóstico de meningite bacteriana, correspondendo a 4,0% do total das internações. De acordo com os critérios de inclusão, foram estudados 87 recém-nascidos, que compõem a presente casuística.

Os resultados estão apresentados a seguir sob a forma de tabelas e gráficos.

Tabela 1 - Distribuição amostral do peso de nascimento em 87 recém-

nascidos com meningite bacteriana

Peso (g) N %

≥ 2500 53 60,9

1500 – 2499 19 21,8

61% 22% 17% 2500g 1500-2499g < 1500g

Gráfico 1 - Distribuição amostral segundo o peso de nascimento em 87

recém-nascidos com meningite bacteriana

Tabela 2 - Distribuição percentual dos grupos de recém-nascidos segundo

o gênero e a idade gestacional

Peso de nascimento (g) < 2.500 ≥ 2.500 Total N (%) N (%) N (%) Feminino 22 (25) 28 (32) 50 (57) Masculino 12 (14) 25 (29) 37 (43) Gênero Total 34 (39) 53 (61) 87 (100) ≥ 37 4 (5) 49 (56) 53 (61) < 37 30 (34) 4 (5) 34 (39) Idade gestacional (sem.) Total 34 (39) 53 (61) 87 (100)

Resultados 17

Tabela 3 - Estatística descritiva das variáveis: idade ao diagnóstico, tempo de internação e tempo de tratamento em cada grupo de recém-nascidos

Peso (g) N Média Mediana Desvio

Padrão Mínimo Máximo

< 2.500 34 7,4 3,5 9,0 0 29 ≥ 2.500 53 12,9 12 6,9 1 28 Idade ao diagnóstico(d) Total 87 10,8 10 8,2 0 29 < 2.500 34 44,1 35 28,8 2 144 ≥ 2.500 53 24,4 22 11,7 1 52 Tempo de internação (d) Total 87 32,1 25 22,3 1 144 < 2.500 34 29,1 21 19,1 2 98 ≥ 2.500 53 21,6 21 10,0 1 48 Tempo de tratamento (d) Total 87 24,5 21 14,6 1 98

Tabela 4 - Sinais e sintomas segundo o peso de nascimento em 87

recém-nascidos com meningite bacteriana

Peso de nascimento (g) < 2.500 ≥ 2.500 Total N=34 N=53 N=87 Sinais e Sintomas N (%) N (%) N (%) p Febre 16 (47,1) 39 (73,6) 55 (63,2) 0,012 Irritabilidade 3 (8,8) 24 (45,3) 27 (31,0) <0,001 Convulsões 4 (11,8) 22 (41,5) 26 (29,9) 0,003 Letargia 9 (26,5) 14 (26,4) 23 (26,4) 0,995 Recusa alimentar 7 (20,6) 13 (24,5) 20 (23,0) 0,670 Fontanela abaulada 3 (8,8) 16 (30,2) 19 (21,8) 0,019 Gemência 4 (11,8) 14 (26,4) 18 (20,7) 0,100 Taquipnéia 8 (23,5) 7 (13,2) 15 (17,2) 0,214 Cianose 6 (11,6) 8 (15,1) 14 (16,1) 0,752 Distensão abdominal 8 (23,5) 2 (3,8) 10 (11,5) 0,012 Vômitos 3 (8,8) 7 (13,2) 10 (10,3) 0,734 Apnéia 7 (20,6) 2 (3,8) 9 (8,0) 0,025 Icterícia 6 (17,6) 1 (1,9) 7 (8,0) 0,013 Lesões cutâneas 2 (5,9) 4 (7,5) 6 (4,6) 1,000 Hemograma alterado 4 (11,8) 0 (0,0) 4 (3,4) 0,021 Opistótono 1 (2,9) 2 (3,8) 3 (3,4) 1,000 Diarréia 0 (0,0) 3 (5,7) 3 (3,4) 0,277 Hipotermia 2 (5,9) 0 (0,0) 2 (2,3) 0,150 Sangramento digestivo 1 (2,9) 0 (0,0) 1 (1,1) 0,391 Distúrbio metabólico 1 (2,9) 0 (0,0) 1 (1,1) 0,391

Resultados 19

Tabela 5 - Comparação entre o peso de nascimento e a freqüência de

convulsão, fontanela abaulada e opistótono em 87 recém- nascidos com meningite bacteriana

Peso de nascimento (g) < 2.500 ≥ 2.500 Total N=34 N=53 N=87 Sinais e Sintomas N (%) N (%) N (%) p Convulsões 4 (11,8) 22 (41,5) 26 (29,9) 0,003 Fontanela abaulada 3 (8,8) 16 (30,1) 19 (21,8) 0,019 Opistótono 1 (2,9) 2 (3,7) 3 (3,4) 1,000

Tabela 6 - Comparação entre o peso de nascimento e a presença de

sintomas neurológicos em 87 recém-nascidos com meningite bacteriana Peso de nascimento (g) < 2.500 ≥ 2.500 N=34 N=53 Sintomas Neurológicos N(%) N(%) p Ausentes (N=55) 28 (32) 27 (31) 0,003 Presentes (N=32) 6 (7) 26 (30) Total 34 (39) 53 (61)

Tabela 7 - Estatística descritiva das variáveis quantitativas do exame do

LCR em 87 recém-nascidos com meningite bacteriana

Exame do

LCR Peso Média Mediana

Desvio

Padrão Mínimo Máximo

BP 450,5 85 852,5 5 3805 Céls. (/mm3) NBP 1571,3 640 2517,2 3 16384 BP 45,7 51 31,3 4 98 Nt.(%) NBP 47,5 52 34,4 1 97 BP 23,8 19 17,9 1 70 Linf.(%) NBP 22,8 17 21,7 1 91 BP 310,7 180 353,2 70 1712 Prot.(dL) NBP 286,3 177 346,7 41 2272 BP 45,0 41 25,7 9 106 Glic. (mg/dL) NBP 31,4 34 20,2 0 83 BP= baixo peso NBP= não baixo peso

Resultados 21

Tabela 8 - Resultado da cultura do LCR segundo o peso de nascimento em

87 recém-nascidos com meningite bacteriana

Peso de nascimento (g) < 2.500 ≥ 2.500 Total N=8 N=26 N=34 Cultura do LCR N (%) N (%) N (%) Streptococcus B 0 (0,0) 6 (23,0) 6 (17,6) Staphylococcus aureus 2 (25,0) 2 (7,7) 4 (11,7) Klebsiella sp 1 (12,5) 2 (7,7) 3 (8,8) Acinetobacter sp 2 (25,0) 1 (3,8) 3 (8,8) Neisseria meningitidis 1 (12,5) 2 (7,7) 3 (8,8) Streptococcus pneumoniae 0(0,0) 2(7,7) 2(5,8) Escherichia coli 0 (0,0) 2 (7,7) 2 (5,8) Streptococcus viridans 1 (12,5) 1 (3,8) 2 (5,8) Proteus sp 0 (0,0) 1 (3,8) 1 (2,9) Enterococcus faecalis 0 (0,0) 1 (3,8) 1 (2,9) Citrobacter sp 0 (0,0) 1 (3,8) 1 (2,9) Serratia marcescens 0 (0,0) 1 (3,8) 1 (2,9) Streptococcus pyogenes 0 (0,0) 1 (3,8) 1 (2,9) Streptococcus mitis 0 (0,0) 1 (3,8) 1 (2,9) Enterobacter sp 0 (0,0) 1 (3,8) 1 (2,9) Alcaligenes sp 1 (12,5) 0 (0,0) 1 (2,9) Bacilo gram-negativo 0 (0,0) 1 (3,8) 1 (2,9) Cultura negativa 26 (76,5) 27 (50,9) 53 (60,9) Cultura positiva 8 (23,5) 26 (49,1) 34 (39,1)

34% 31% 17% 7% 7% 4% Enterobactérias Streptococcus B Streptococcus não B Staphylococcus aureus Neisseria meningitidis Enterococcus faecalis

Gráfico 2 - Bactérias identificadas no líquor em 34 recém-nascidos

Tabela 9 - Freqüência de complicações segundo o peso de nascimento

em 87 recém-nascidos com meningite bacteriana Peso de nascimento (g) < 2.500 ≥ 2.500 Total N=34 N=53 N=87 Complicações N (%) N (%) N (%) p Convulsões 4 (11,8) 22 (41,5) 26 (29,9) 0,003 Hemorragia intracraniana 9 (26,5) 5 (9,6) 14 (16,1) 0,035 Hidrocefalia 6 (17,6) 6 (11,3) 12 (13,8) 0,526 Óbito 5 (14,7) 5 (9,4) 10 (11,5) 0,503 Ventriculite 4 (4,8) 5 (9,4) 9 (10,3) 0,732 Choque 0 (0,0) 5 (9,4) 5 (5,7) 0,152 Abscesso cerebral 1 (2,9) 2 (3,8) 3 (3,4) 1,000 Trombose de seio venoso 0 (0,0) 3 (5,7) 3 (3,4) 0,277 Isquemia cerebral 0 (0,0) 3 (5,7) 3 (3,4) 0,277 SSIHAD 0 (0,0) 2 (3,8) 2 (2,3) 0,518 Deficiência de audição 0 (0,0) 1 (1,9) 1 (1,1) 1,000 Sem complicações 17 (50,0) 27 (50,9) 44 (50,6) 1,000 Com complicações 18 (50,0) 25 (49,1) 43 (49,4) 1,000

Resultados 23

Tabela 10 - Comparação da freqüência de complicações entre recém-

nascidos com peso de nascimento < 1500 g e entre 1500 a 2499 g Peso do RN (g) < 1500 1500 –2499 TOTAL N=15 N=19 N=34 Complicações N (%) N (%) N (%) p Hemorragia intracraniana 7 (46,7) 2 (10,5) 9 (26,5) 0,025 Hidrocefalia 5 (33,3) 1 (5,3) 6 (17,6) 0,066 Óbito 1 (6,7) 4 (21,1) 5 (14,7) 0,355 Convulsões 4 (26,7) 0 (0,0) 4 (11,7) 0,029 Ventriculite 2 (13,3) 2 (10,5) 4 (11,7) 1,000 Abscesso cerebral 1(6,7) 0 (0,0) 1 (2,9) 0,441 Com complicações 10 (66,7) 7 (36,8) 17 (50,0) 0,084 Sem complicações 5 (33,3) 12 (63,2) 17 (50,0)

Tabela 11 - Resultado da hemocultura segundo o peso de nascimento em

87 recém-nascidos com meningite bacteriana

Peso de nascimento (g)

< 2500 ≥ 2500 Total

N=34 N=53 N=87

Hemocultura

N (%) N (%) N (%)

Staphylococcus coagulase negativo 2 (5,8) 4 (7,5) 6 (6,9) Klebsiella sp 3 (8,8) 1 (1,9) 4 (4,6) Staphylococcus aureus 1 (2,9) 3 (5,7) 4 (4,6) Streptococcus B 1 (2,9) 2 (3,8) 3 (3,4) Escherichia coli 0 (0,0) 1 (1,9) 1 (1,1) Acinetobacter sp 1 (2,9) 0 (0,0) 1 (1,1) Neisseria meningitidis 1 (2,9) 0 (0,0) 1 (1,1) Pseudomonas sp 1 (2,9) 0 (0,0) 1 (1,1) Enterobacter sp 0 (0,0) 1 (1,9) 1 (1,1) Cultura negativa 24 (70,6) 41 (77,4) 65 (74,7) Cultura positiva 10 (29,4) 12 (22,6) 22 (25,3)

Resultados 25

Tabela 12 - Agentes etiológicos identificados na cultura do LCR e na

hemocultura segundo o peso de nascimento em 87 recém- nascidos com meningite bacteriana

LCR Hemocultura

Peso (g) Peso (g) Total

< 2500 ≥2500 < 2500 ≥2500 Bactéria* N=34 N=53 N=34 N=53 N (%) Streptococcus B 0 (0,0) 6 (11,3) 1 (2,9) 2 (3,8) 7 (8,0) Staphylococcus aureus 2 (5,9) 2 (3,8) 1 (2,9) 3 (5,7) 7 (8,0) Staphylococcus coagulase negativa 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (5,9) 4 (7,5) 6 (6,9) Klebsiella sp 1 (2,9) 2 (3,8) 3 (8,8) 1 (1,9) 5 (5,7) Acinetobacter sp 2 (5,9) 1 (1,9) 1(2,9) 0 (0,0) 3 (3,4) Neisseria meningitidis 1 (2,9) 2 (3,8) 1 (2,9) 0 (0,0) 3 (3,4) Escherichia coli 0 (0,0) 2 (3,8) 0 (0,0) 1 (1,9) 2 (2,3) Streptococcus pneumoniae 0 (0,0) 2 (3,8) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (2,3) Streptococcus viridans 1 (2,9) 1 (1,9) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (2,3) Enterobacter sp 0 (0,0) 1 (1,9) 0 (0,0) 1 (1,9) 2 (2,3) Pseudomonas sp 0 (0,0) 0 (0,0) 1(2,9) 0 (0,0) 1 (1,1) Serratia marcescens 0 (0,0) 1 (1,9) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (1,1) Proteus sp 0 (0,0) 1 (1,9) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (1,1) Enterococcus faecalis 0 (0,0) 1 (1,9) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (1,1) Citrobacter sp 0 (0,0) 1 (1,9) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (1,1) Streptococcus pyogenes 0 (0,0) 1 (1,9) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (1,1) Streptococcus mitis 0 (0,0) 1 (1,9) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (1,1) Alcaligenes sp 1 (2,9) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (1,1) Bacilo gram-negativo 0 (0,0) 1 (1,9) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (1,1) Cultura positiva 8 (23,5) 26 (49,1) 10 (2,9) 12 (22,6) 48 (55,1)

*Em 3 RN houve discrepância entre cultura de LCR e hemocultura obtidas com diferença de até 24 h: Staphylococcus aureus (LCR) e Enterobacter sp (sangue), caso 14;

Staphylococcus aureus (LCR) e Staphylococcus coagulase negativa (sangue), caso 18; Alcaligenes sp ( LCR) e Pseudomonas sp (sangue), caso 76.

Tabela 13 - Comparação entre o peso de nascimento e o tipo de bactéria

na cultura de LCR em 34 recém-nascidos com meningite bacteriana Peso de nascimento (g) < 2500 ≥ 2500 Total N=8 N=26 N=34 Bactéria no LCR N (%) N (%) N (%) p Gram-positiva (N=17) 3 (9) 14 (41) 17 (50) Gram-negativa (N=17) 5 (15) 12 (35) 17 (50) 0,688 Total (N=34) 8 (24) 26 (76) 34 (100)

Tabela 14 - Comparação entre a presença de bactéria no LCR e freqüência

de complicações em 87 recém-nascidos com meningite bacteriana

Bactéria

Complicações Presente Ausente p

Ausentes (N= 44) 11 (13) 33 (38)

Presentes (N= 43) 23 (26) 20 (23) 0,0085 Total (N=87) 34 (39) 53 (61)

Resultados 27

Tabela 15 - Comparação entre a freqüência de complicações e o tipo de

bactéria identificada no LCR em 34 recém nascidos

Tipo de bactéria

Gram-positiva Gram-negativa Total

N=17 N=17 N=34 Complicações N (%) N (%) N (%) p Presentes 14 (41) 10 (29) 24 (71) 0,2587 Ausentes 3 (9) 7 (21) 10 (29) Total 17 (50) 17 (50) 34 (100)

Tabela 16 - Comparação entre a presença de bactéria no LCR e mortalidade em 87 recém-nascidos com meningite bacteriana

Bactéria no LCR

Evolução clínica Presente

N(%) Ausente N(%) p Óbito 7 (8) 3 (3) Sobrevida 27 (31) 50 (57) 0,043 Total 34 (39) 53 (61)

Tabela 17 - Análise comparativa do peso de nascimento em relação ao

tempo de internação e tempo de tratamento em 87 recém- nascidos com meningite bacteriana

Peso (g) N Média (dias) Desvio Padrão _p < 2.500 34 44,15 28,9 Tempo de internação ≥ 2.500 53 24,4 11,7 < 0,001 < 2.500 34 29,1 19,1 Tempo de tratamento ≥ 2.500 53 21,6 10,0 0,196 * Teste de Mann - Whitney

Tabela 18 - Análise comparativa da mortalidade em relação ao peso de

nascimento em 87 recém-nascidos com meningite bacteriana

Evolução Peso de nascimento (g) _Óbito

N (%) Sobrevivente N (%) p ≥2.500 (N=53) 5 (5) 48 (55) <2.500 (N=34) 5 (6) 29 (33) 0,503 Total 10 (11) 77 (89)

Entre os 87 neonatos selecionados de acordo com os critérios de inclusão, 61% apresentaram peso de nascimento ≥ 2500 g, enquanto 39% foram recém-nascidos de baixo peso, entre os quais 44% pesando menos que 1500 g. A freqüência elevada de recém-nascidos de muito baixo peso com meningite bacteriana mostra a importância da doença neste grupo, conforme tem sido observado por outros autores (Doctor et al., 2001). Nos Estados Unidos, a incidência geral de meningite bacteriana é inferior a 1 caso/1000 nascidos vivos, porém, entre os recém-nascidos de baixo peso, a freqüência da doença aumenta em até 10 vezes (Klein, 2001).

Os achados clínicos mais freqüentes foram inespecíficos, confirmando a dificuldade do diagnóstico precoce de meningite em recém-nascidos (Overall, 1970; Krebs et al., 2005), devido à ausência de sinais e sintomas neurológicos na fase aguda do processo infeccioso. A baixa freqüência destes achados na fase inicial da doença é conhecida desde os primeiros estudos sobre o tema, quando Hermann (1915) destacou que o diagnóstico de meningite neonatal era realizado somente no exame de necrópsia e Watson (1957) recomendou maior liberalidade na punção lombar em recém- nascidos, para possibilitar a detecção da meningite in vivo. Este fato é preocupante, já que a demora no tratamento pode piorar significativamente a morbidade e a mortalidade relacionadas à doença.

Discussão 31

Analisando os sinais e sintomas, observamos que alguns achados clínicos se manifestaram com freqüência diferente quando considerado o peso de nascimento. Febre, irritabilidade, convulsão e fontanela abaulada foram significativamente mais freqüentes nos recém-nascidos com peso ≥ 2500 g, enquanto distensão abdominal, crises de apnéia, icterícia e anormalidades no hemograma predominaram entre os recém-nascidos de baixo peso (tabela 4). É possível que os neonatos com peso ≥ 2500 g manifestem mais freqüentemente febre, irritabilidade e achados neurológicos, devido à relativa maturidade do sistema nervoso central, quando comparados aos recém-nascidos de baixo peso. Por outro lado, entre os recém-nascidos de muito baixo peso, foram mais evidentes os sinais e sintomas inespecíficos no momento da suspeita clínica de meningite. Como estes achados freqüentemente ocorrem em várias condições de natureza não infecciosa, torna-se evidente que, neste grupo de neonatos, a detecção precoce da doença seja ainda mais difícil.

O diagnóstico tardio favorece a instalação de complicações, com piora do prognóstico. Por esta razão, um dos aspectos mais importantes do diagnóstico de meningite bacteriana neonatal é o alto índice de suspeita clínica. A possibilidade da existência de meningite deve ser considerada quando houver suspeita de sepse neonatal e em neonatos com febre sem sinais localizatórios. A fase inicial da doença costuma ocorrer sem achados neurológicos, os quais são relatados em cerca de 30% dos casos.

A análise do exame de LCR mostrou ampla variação do número de células, fato também observado por outros autores (Rodrigues, 1989; Garges et al., 2006) chamam a atenção para a dificuldade na interpretação do exame do LCRpara diagnóstico de meningite neonatal, devido à variação da contagem de células e baixa positividade das culturas. No recém-nascido pré-termo, a interpretação do exame de LCR é ainda mais difícil, devido à variação da celularidade, concentração de proteína e de glicose, que ocorrem normalmente, dependendo da idade gestacional. Naqueles com peso inferior a 1500 g, a concentração de glicose e proteína no LCR é relativamente alta, devido à maior permeabilidade da barreira hemato- encefálica (Otila, 1948; Wolf e Hoepffner, 1961; Vaz, 1975; Rodriguez et al., 1989).

O isolamento da bactéria na cultura de LCR é considerado o método mais preciso para o diagnóstico de meningite bacteriana. No presente estudo, a cultura do LCR foi positiva em 39% dos neonatos, concordando com estudos anteriores, realizados no mesmo Serviço, que mostram cultura negativa em cerca de 50 a 62% dos neonatos com meningite (Krebs et al., 2005). Este fato pode ser explicado, em parte, pelo uso prévio de antibióticos nos neonatos que chegam ao Pronto Socorro do Instituto da Criança, caracterizado como hospital de referência terciário.

A hemocultura colhida com até 24 horas de diferença do LCR mostrou-se positiva em 17,2% dos pacientes. Em 26,4% dos neonatos apenas a cultura de LCR foi positiva, sendo a hemocultura negativa. Este

Discussão 33

resultado reforça os achados de estudos anteriores, que relatam uma proporção considerável de neonatos com cultura de LCR positiva e hemocultura negativa. Se a punção lombar tivesse sido realizada somente nos pacientes com cultura positiva e o tratamento fosse apenas baseado na hemocultura, deixaríamos de diagnosticar meningite em 61% dos pacientes.

Em três (8,8%) neonatos o resultado das culturas de sangue e LCR foi discrepante. A cultura de LCR mostrou Staphylococcus aureus (casos 14 e 18) e Alcaligenes sp (caso 76), com hemocultura positiva para Enterobacter, Staphylococcus epidermidis e Pseudomonas sp, respectivamente. Garges et al. (2006) avaliaram a primeira punção lombar em 9111 neonatos com idade gestacional ≥ 34 semanas em 150 Unidades de Terapia Intensiva neonatais nos Estados Unidos e compararam o resultado da cultura de LCR com o exame quimiocitológico e a hemocultura, para estabelecer a concordância destes valores em meningite comprovada por cultura de LCR. Em 1% dos neonatos (95 casos) o LCR mostrou cultura positiva. Destes, 92 realizaram hemocultura no período de até 3 dias antes ou após a coleta de LCR, com resultado positivo em 62% e negativo em 38% dos casos. Entre os neonatos com hemocultura e cultura de LCR positivas, o microorganismo isolado foi discordante em 3,5% dos casos, sendo necessário diferenciar o tratamento antimicrobiano para os patógenos do sangue e do LCR nestes pacientes. Os autores também observaram que, nos recém-nascidos com meningite comprovada por cultura positiva de LCR, o número de células > 0 célula/mm3 mostrou sensibilidade de 97% e especificidade de 11%, enquanto número de células > 21 células/mm3

mostrou sensibilidade de 79% e especificidade de 81%. A análise da glicorraquia e proteinorraquia não permitiu diagnosticar meningite bacteriana com acurácia nestes neonatos. Os autores concluíram que a meningite neonatal pode ocorrer na ausência de bacteremia e na presença de valores normais do exame do LCR, sendo necessário aguardar o resultado da cultura do LCR, mesmo quando o exame quimiocitológico é normal. Foi destacada a importância da realização de punção lombar na avaliação do recém-nascido com suspeita de sepse.

Para o diagnóstico precoce de meningite bacteriana, estudos recentes destacam a importância da avaliação da concentração de citocinas no LCR. Sabe-se que o aumento dos níveis liquóricos de TNF-α, IL-1β ou IL-6 pode ocorrer mesmo antes da alteração dos indicadores inflamatórios rotineiramente analisados, como número de células, proteinorraquia e glicorraquia (Mukai et al., 2006, Krebs et al., 2005,). Krebs et al. (2001) demonstraram que os recém-nascidos com meningite bacteriana mostraram aumento significativo de TNF-α, IL-1β e IL-6 no LCR, em relação a neonatos sem meningite, sugerindo que os níveis liquóricos destas citocinas sejam utilizados no diagnóstico precoce da doença. Os autores observaram que aumento dos níveis liquóricos de citocinas nos neonatos com meningite bacteriana ocorreu independentemente da idade gestacional, mostrando que mesmo os recém-nascidos pré-termo produzem citocinas na vigência de infecção do sistema nervoso central.

Discussão 35

Os agentes etiológicos mais freqüentemente identificados no LCR de 34 pacientes com cultura positiva em nossa casuística foram enterobactérias em 14 (41,0%), seguido de Streptococcus B em 6 (17,6%) e outros sorotipos de Streptococcus em 6 (17,6%). O Streptococcus B não ocorreu entre os recém-nascidos de baixo peso, sugerindo que, neste grupo de neonatos, a meningite esteve mais associada à infecção de origem hospitalar do que à transmissão vertical. A Neisseria meningitidis, considerada agente raro de infecção do sistema nervoso na faixa etária neonatal, foi observada em 3 (8,8%) neonatos. O predomínio de enterobactérias por nós observados, concorda com outros estudos (Zaki et al., 1990; Zanelli et al., 2000; Chang et al., 2004) que mostram serem estes os principais agentes etiológicos da meningite bacteriana no período neonatal nos países em desenvolvimento (Unhanand et al., 1993; Vergano et al., 2005).

As complicações ocorreram em uma freqüência expressiva de neonatos (49,4%), principalmente convulsões (29,9%), hemorragia intracraniana (16,1%) e hidrocefalia (13,8%) com mortalidade de 11,5%. Apesar da diminuição da mortalidade, em relação a trabalhos anteriores, realizados no mesmo Serviço, que mostraram taxas de letalidade de 29% (Feferbaum et al., 1987), e 26% (Krebs et al., 1996), as complicações ocorreram em 50% dos casos. Este comportamento concorda com vários autores (Garges et al., 2006), que chamam a atenção para a alta morbidade da meningite bacteriana neonatal (Krebs et al., 1996; Chang et al., 2004; Krebs et al., 2005; De Louvois et al., 2005), independentemente da diminuição da mortalidade. Estudo de vigilância nos anos de 2000 e 2001

mostrou mortalidade de 12,4% para meningite por Streptococcus B na Inglaterra e Irlanda e 8% nos Estados Unidos (Heath et al., 2002). Os autores constatam que, apesar do declínio na mortalidade, a morbidade não mudou significativamente entre 1970 e 1990. A freqüência e a gravidade das seqüelas nos neonatos sobreviventes de meningite evidenciam a importância das medidas de prevenção neste grupo de pacientes.

A diminuição da mortalidade observada em nossa casuística pode ser atribuída, em parte, à utilização de cefalosporinas de terceira geração no tratamento, aos avanços tecnológicos para o diagnóstico de imagem, e, provavelmente, ao maior índice de suspeita clínica da doença, possibilitando seu diagnóstico mais precoce. Contrariamente ao esperado, não verificamos associação entre óbito e peso de nascimento. Este fato pode ser explicado, em parte, pela gravidade da doença e pelo menor número de recém- nascidos de baixo peso, em relação aos recém-nascidos com peso ≥ 2500 g.

A principal complicação observada foi convulsão, principalmente entre os recém-nascidos com peso ≥ 2500 g (p = 0,003). É possível que a freqüência maior de convulsões nestes recém-nascidos esteja relacionada à relativa maturidade de seu sistema nervoso, em relação aos recém-nascidos de baixo peso. A ocorrência de convulsão em neonatos com meningite é um dos principais fatores que agravam o prognóstico da doença.

Contrariamente ao esperado, não observamos associação estatística entre a freqüência de complicações e o peso de nascimento. Porém, analisando separadamente a faixa de peso inferior a 1500 g, constatamos

Discussão 37

que estes neonatos apresentaram freqüência significativamente maior de hemorragia intracraniana. Devido à maior vulnerabilidade do cérebro destes pacientes, que geralmente apresentam vários fatores de risco para hemorragia intra-craniana, consideramos difícil avaliar a participação da infecção, na gênese do processo hemorrágico.

Entre os neonatos com cultura de LCR positiva, a mortalidade foi 20,5%, enquanto, entre os pacientes com cultura negativa somente 5,6% faleceram, havendo associação entre a presença de bactéria no LCR e complicações (p=0,008) ou óbitos (p<0,043). Outros autores também relatam associação entre cultura positiva de LCR, complicações e seqüelas na meningite bacteriana neonatal (De Louvois et al., 2005; Garges et al., 2006).

É provável que a presença da bactéria ou de seus produtos no LCR esteja relacionada à manutenção da cascata de eventos inflamatórios que provocam na lesão do sistema nervoso. Krebs et al., (1995), em 55 crianças que apresentaram meningite neonatal, acompanhadas durante o tempo médio de 5 anos, observaram freqüência significativamente maior de seqüelas neurológicas em neonatos que apresentaram culltura de LCR positiva.

Observamos que 50% dos óbitos ocorreram em neonatos com cultura positiva para enterobactérias, concordando com outros estudos que mostram variação da mortalidade conforme o tipo de bactéria isolada no LCR e destacam a maior virulência das enterobactérias (Sarman et al., 1995; Heath et al., 2003). A principal diferença observada entre os tipos de

bactérias é a composição da parede celular. A parede das bactérias Gram- positivas contém várias lâminas de peptidoglicano, englobando pelo menos 90% da sua estrutura e altas proporções de ácido teicóico, enquanto as bactérias Gram-negativas apresentam somente uma lâmina de peptidoglicano, que constitui 5 a 20% da sua parede e ausência de ácido teicóico. A endotoxina das bactérias Gram-negativas consiste em moléculas de lipopolissacarídeo acopladas à porção externa da membrana celular. (Giroir, 1993; Zivot e Hoffman, 1995). Krebs et al. (2005) observaram níveis liquóricos de IL-6 significativamente mais elevados nos neonatos com meningite por bactérias Gram-negativas, sugerindo maior intensidade do processo inflamatório.

Devido à gravidade da meningite bacteriana no recém-nascido, preconiza-se a repetição da punção lombar de 24-72 horas após o início do tratamento, para verificar a evolução dos achados quimiocitológicos e a negativação da cultura do LCR. A ausência de melhora do exame do LCR indica falha terapêutica, persistência da infecção, ou presença de complicações, como ventriculite. Esta pode ocorrer especialmente com bactérias Gram-negativas mesmo com LCR estéril (Griesemer et al., 2004). Em nosso estudo, a freqüência geral de ventriculite (10,3%), embora elevada, foi bastante inferior à observada em estudos anteriores realizados no mesmo Serviço (Feferbaum, 1987; Krebs et al., 2005), indicando um maior controle sobre as complicações da meningite.

Discussão 39

O tempo de tratamento da meningite no período neonatal é superior ao de outras faixas etárias, devido à maior gravidade da doença no recém- nascido e ao risco de recorrência elevado, que varia de 7 a 21 % dos casos, mesmo após tratamento completo (Rennie, 1990). Recomenda-se que o antibiótico seja mantido durante pelo menos 14 a 21 dias após a negativação da cultura de LCR (Krebs et al., 2005; Heath et al., 2002) e também a realização sistemática de exame de LCR antes da suspensão do tratamento. Observamos em nosso estudo que os recém-nascidos de baixo peso necessitaram tratamento mais prolongado, provavelmente devido à maior vulnerabilidade do sistema nervoso deste grupo de neonatos, que favorece a maior gravidade do processo infeccioso.

O presente estudo mostra que, apesar da mortalidade da meningite bacteriana ter diminuído na última década (11%) em relação a estudos anteriores (26%), a taxa de complicações foi elevada, independentemente do peso de nascimento, relacionando-se fortemente com a presença de bactéria no LCR. Devido à dificuldade do diagnóstico precoce, consideramos de grande importância manter um alto índice de suspeita clínica de meningite em recém-nascidos com quadro clínico sugestivo de infecção. Esforços devem ser realizados no sentido de ampliar as medidas de prevenção da infecção perinatal e desenvolver métodos pouco invasivos e rápidos para o diagnóstico da doença.

Conclusões 41

Os resultados obtidos nos permitiram chegar às seguintes conclusões:

• Foram identificadas bactérias no LCR em 39% dos neonatos, sendo 50% bactérias Gram-positivas e 50% Gram-negativas, não havendo diferença do tipo de bactéria em relação ao peso de nascimento.

• Os agentes etiológicos mais freqüentemente identificados no LCR foram as enterobactérias (41%), seguidas de Streptococcus B (17,5%), Streptococcus não B (17,5%), Staphylococcus aureus (11,7%), Neisseria meningitidis (8,8%) e Enterococcus faecalis (3,0%).

• Os sinais e sintomas predominantes foram inespecíficos, com achados neurológicos em 35% dos casos. A freqüência maior de achados neurológicos nos recém-nascidos com peso ≥ 2500 g, sugere maior grau de maturidade do sistema nervoso central nestas crianças.

• Embora a mortalidade tenha sido inferior à observada em estudos anteriores no mesmo Serviço, a freqüência de complicações foi alta, independentemente do peso de nascimento.

• A presença de bactéria no LCR associou-se à maior freqüência de convulsões e mortalidade.

• A necessidade de manutenção do tratamento por tempo mais prolongado nos recém-nascidos de baixo peso sugere maior gravidade da doença neste grupo de neonatos.