3. PERGUNTA CONDUTORA
6.10 ASPECTOS ÉTICOS
Todos os pacientes foram esclarecidos quanto a finalidade da pesquisa e consentiram por escrito, através de termo de consentimento livre e esclarecido (Anexo 2). Este trabalho foi aprovado pelo comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos do Hospital Universitário Oswaldo Cruz n° 196/96.
7. RESULTADOS
O diagnóstico final foi considerado maligno em 36 (42,4%) dos casos, benigno em 30 (35,3%) e indeterminado em 19 (22,3%) casos. A Tabela 1 mostra uma descrição numérica de idade e sexo dos pacientes, de acordo com o diagnóstico final do derrame pleural.
Tabela 1. perfil dos pacientes segundo idade e sexo, de acordo com o tipo de derrame pleural.
Derrame Pleural, segundo diagnóstico citopatológico e/ou biópsia Variável Maligno ( n = 36) Benigno (n = 30) Inconclusivo (n = 19) Idade (média dp) 58,9 (14,3) 40,9 (18,6) 56,9 (19,0) Gênero Masculino Feminino 18 (37,5%) 18 (48,7%) 18 (37,5%) 12 (32,4%) 12 (25,0%) 7 (18,9%)
Foram obtidas informações sobre o tipo de derrame pleural quanto a caracterização de exsudatos e transudatos em 71 pacientes. Desses, 66 tiveram derrame pleural exsudativo e em 05, o derrame foi transudativo. A Tabela 2 mostra a distribuição do diagnóstico de derrame pleural maligno, benigno ou indeterminado, nos pacientes portadores de esxsudatos e transudatos. Essas distribuições não foram homogêneas (Teste exato de Fisher−Freeman−Halton: p = 0,036)
Tabela 2. Distribuição do diagnóstico final dos pacientes, segundo o tipo de derrrame pleural. Diagnóstico Final
Tipo de derrame pleural Maligno Benigno Indeterminado Total Exsudativo 33 (50,0%) 21(31,8%) 12(18,2%) 66(100,0%) Transudativo 0 (−) 3 (60,0%) 2 (40,0%) 5 (100,0%) Total 33 (46,5%) 24 (33,8%) 14 (19,7%) 71 (100,0%) P = 0,0036
Os quadros abaixo descriminam os casos de derrames pleurais maligno e benigno, segundo a etiologia.
Quadro 1. Diagnóstico etiológicodos derrames pleurais malignos
Causas N = 36
Secundário a carcinomas
pulmão 11 Mediastino 1 Próstata 1 Rim 1 mama 5SOE (sem outra especificação) 9
Secundários a outras linhagens
linfoma 2
mesotelioma 3
melanoma 1
SOE (sem outra especificação) 2
Quadro 2. Diagnóstico etiológicodos derrames pleurais benignos
Causas N = 30
Tuberculose 22
Infecções inespecíficas 4
Hepatopatias 2
Cardiopatias 2
Os valores encontrados para os marcadores tumorais apresentaram grande variação, tanto para os casos benignos como os malignos, com uma distribuição não- normal. A Tabela 3 mostra os valores da mediana, do primeiro e do terceiro quartis dos
marcadores CYFRA 21-1, CEA e CA 15-3, obtidos no soro e no líquido pleural dos pacientes com derrames pleurais malignos e benignos.
Tabela 3. distribuição das concentrações dos marcadores tumorais CYFRA 21-1, CEA e CA 15-3, em soro e líquido pleural dos pacientes com derrame pleural, segundo a mediana e primeiro e terceiro quartis .
Derrame pleural
Maligno Benigno Local da coleta Local da coleta Líquido pleural
(n = 36) (n = 35) Soro Líquido pleural (n = 30) (n = 28) Soro Marcador
(ng/mL)
Mediana Q1 − Q3 Mediana Q1 − Q3 Mediana Q1 − Q3 Mediana Q1 − Q3 CYFRA 101,1 25,2 − 478,3 6,4 2,4 − 17,3 12,2 6,9 − 23,2 1,0 0,7 − 1,9 CEA 27,6 0,8 − 496,8 4,6 1,0 − 17,7 0,4 0,2 − 1,2 0,9 0,3 − 1,7 CA 43,9 19,4 − 167,4 28,6 13,6 − 81,3 15,9 9,0 − 20,7 19,8 15,5 − 23,2 P <0,05
Nos pacientes com derrame pleural maligno, os valores de CYFRA 21-1 e CEA foram em geral, significativamente maiores no líquido do que no soro (Teste do sinal: p < 0,001 e p = 0,014, respectivamente; figuras 1 e 2), mas não houve diferença significante nos valores de CA 15-3 do soro e do líquido pleural (Teste do sinal: p = 1,00;
Figura 3).
.. . .
. . . .. :: ..: .: :. .:: . ..: :. ---+---+---+---+---+---
cyfra 21-1 no líquido pleural (logaritmo)
. . : . . .: : ..:..:::.::.: . : .
---+---+---+---+---+--- 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0
Figura 1. Distribuição dos valores de CYFRA 21-1 de acordo com o material biológico, nos derrames pleurais malignos.
: :
:.. ... .. . . :.... . : ... ... . .. : . ---+---+---+---+---+---
CEA Líquido pleural (logaritmo)
: .
: :. :.:: . ::.: :...:. . . ..
---+---+---+---+---+--- 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0
CEA soro (logaritmo)
Figura 2. Distribuição dos valores de CEA, de acordo com o material biológico, nos derrames pleurais malignos
.
: : .
..: . . ::.: ... . :: . : . . : . : ---+---+---+---+---+--- CA 15-3 Líquido pleural (logaritmo) . :
. ::...:. ::... ....: :. . . .
---+---+---+---+---+--- 2.4 3.6 4.8 6.0 7.2 8.4
CA 15-3 Soro (logaritmo)
Figura 3. Distribuição dos valores de CA 15-3 de acordo com o material biológico, nos derrames pleurais malignos
.
Nos pacientes com derrame pleural benigno, os valores de CYFRA 21-1 foram significativamente maiores no líquido do que no soro (Teste do sinal: p < 0,001;
Figura 4). Por outro lado, os valores de CEA e de CA 15-3 foram significativamente
menores no líquido pleural do que o soro (Teste do sinal: p < 0,001 em ambos os casos;
Figuras 5 e 6).
. .
. :. :.:.::.::.: :: : -+---+---+---+---+---+---
cyfra 21-1 Líquido pleural (logaritmo)
. :. .
. .:. :::.::: :. . .
-+---+---+---+---+---+--- -3.0 -1.5 0.0 1.5 3.0 4.5
cyfra 21-1 Soro (logaritmo)
Figura 4. Distribuição dos valores de CYFRA 21-1, de acordo com o material biológico, nos derrames pleurais benignos.
: : : : . : .... .: . ... :. .. : . ---+---+---+---+---+---+- CEA Líquido pleural (logaritmo)
: ..
: : . . ... . :: . : . .. :. . ---+---+---+---+---+---+- -1.40 -0.70 0.00 0.70 1.40 2.10
CEA Soro (logaritmo)
Figura 5. Distribuição dos valores de CEA, de acordo com o material biológico, nos derrames pleurais benignos.
::
: . : .. : ....::: ::. : +---+---+---+---+---+---
CA 15-3 Líquido pleural (logaritmo) . : :. . :: ..:.:.:: .: :
0.00 0.70 1.40 2.10 2.80 3.50 CA 15-3 Soro (logaritmo)
Figura 6. Distribuição dos valores de CA 15-3, de acordo com o material biológico, nos derrames pleurais benignos.
Para cada marcador testado, os valores encontrados tanto no soro quanto no líquido pleural, apresentaram diferenças estatisticamente significantes entre os pacientes com derrame pleural maligno e aqueles com derrame pleural benigno (Teste de Mann − Whitney: p < 0,001 para os marcadores CYFRA 21-1(soro e líquido), CEA (soro e líquido) e CA 15-3 (líquido); p = 0,045 para CA (soro); Figuras
7 a 12).
.. .
. . . .. :: ::.:.:. .:: . :: .: ---+---+---+---+---+---+-
Cyfra 21-1 Líquido pleural (logaritmo) diagnóstico maligno .:. :. :
. :. ::::::.: ..
---+---+---+---+---+---+- -2.5 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0
Cyfra 21-1 Líquido pleural (logaritmo) diagnóstico benigno
Figura 7. Distribuição dos valores de CYFRA 21-1, obtidos no líquido pleural, segundo o diagnóstico de derrame pleural maligno ou benigno
. . . ..: .: .. : ...: :... : : :. . : . ---+---+---+---+---+---+-
Cyfra 21-1 no soro (logaritmo) com diagnóstico maligno
. .
. ..:. ::::...:: .: . .
---+---+---+---+---+---+- -1.2 0.0 1.2 2.4 3.6 4.8
Cyfra 21-1 no soro(logaritmo) com diagnóstico benigno
Figura 8. Distribuição dos valores de CYFRA 21-1, obtidos no soro, segundo o diagnóstico de derrame pleural maligno ou benigno
: :
:.. ... .. . . :.... . : ... ... . .. : . ---+---+---+---+---+---
CEA Líquido plural(logaritmo) dos pacientes com diagnóstico maligno
: : : : . . . :.::...: ::: . ---+---+---+---+---+--- 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0
CEA Líquido pleural (logaritmo) diagnóstico benigno
Figura 9. Distribuição dos valores de CEA obtidos no líquido pleural, segundo o diagnóstico de derrame pleural maligno ou benigno.
.
: : . ...::: . ::... :. .:. . . . .. -+---+---+---+---+---+---
CEA soro (logaritmo) diagnóstico maligno
: :.
: :...: .::: . ::. .
-+---+---+---+---+---+--- -1.6 0.0 1.6 3.2 4.8 6.4 CEA soro (logaritmo) diagnóstico benigno
Figura 10. Distribuição dos valores de CEA obtidos no soro, segundo o diagnóstico de derrame pleural maligno ou benigno.
: :. .
..: . . ::: .: .:: ... . . : . : +---+---+---+---+---+---
CA 15-3 L (logaritmo) dos pacientes com diagnóstico maligno : :.:. : . :::.::::: : +---+---+---+---+---+--- 0.0 1.5 3.0 4.5 6.0 7.5
CA 15-3 L (logaritmo) dos pacientes com diagnóstico benigno
Figura 11. Distribuição dos valores de CA 15-3 obtidos no líquido pleural, segundo diagnóstico de derrame pleural maligno ou benigno.
. :
. ::...:. ::... ....: :. . . . -+---+---+---+---+---+---
CA 15-3 Soro (logaritmo) dos pacientes com diagnóstico maligno . .: . :: .::.::::.:: -+---+---+---+---+---+--- 1.2 2.4 3.6 4.8 6.0 7.2
CA 15-3 Soro (logaritmo) dos pacientes com diagnóstico benigno
Figura 12. Distribuição dos valores de CA15-3 obtidos no soro, segundo
diagnóstico de derrame pleural maligno ou benigno.
A sensibilidade e a especificidade de cada marcador estão apresentadas na Tabela 4. Os pontos de corte foram escolhidos a partir das curvas ROC (Receiver Operating Characteristic) de cada um deles, sob a condição de que a especificidade não fosse inferior a 90%. Sob essa condição, verifica−se que, no líquido pleural, os marcadores CYFRA 21-1 e CEA atingiram ambos a maior sensibilidade, que foi igual a 69,4%.
Quando os três marcadores foram combinados, a sensibilidade aumentou para 80,6%. No soro, a maior sensibilidade foi igual a 71,4%, atingida pelo marcador CYFRA 21-1. Quando os três marcadores foram combinados, a sensibilidade foi de 77,0%.
Tabela 4. Valor do ponto de corte, sensibilidade e especificidade dos marcadores CYFRA21-1, CEA e CA 15-3, para o derrame maligno, segundo o material biológico.
Material biológico Marcador Ponto de Corte Sensibilidade Especificidade Líquido CYFRA 34,99 69,4% 90,00% CEA 1,86 69,4% 90,0% CA 22,38 66,7% 90,0% CYFRA + CEA+CA 0,333* 80,6% 90,0% Soro CYFRA 3,12 71,4% 93,0% CEA 3,35 57,1% 93,0% CA 30,86 48,6% 93,0% CYFRA + CEA+CA 0,554* 77,0% 93,0%
*Probabilidade estimada pelo modelo de regressão logística.
Os valores dos três marcadores, tanto no líquido pleural como no soro, não
apresentaram diferenças estatisticamente significantes entre os pacientes fumantes, ex- fumantes e não-fumantes (Teste de Kruskal-Wallis; p>0,462 em todas as comparações).
8. DISCUSSÃO
A diferenciação entre derrames pleurais benignos e malignos é de grande importância na prática clínica, pois está associada à terapêutica e prognóstico diferentes. Havendo diagnóstico de malignidade durante investigação de derrame pleural é necessário avaliação da gravidade da doença, planejamento da terapia adequada e avaliação do prognóstico. A opção por determinadas condutas terapêuticas, frente ao diagnóstico de malignidade, deve levar em consideração a perspectiva de sobrevida do paciente que em média é de 03 a 06 meses (FENTON; RICHARDSON, 1995). A punção torácica por agulha é o procedimento inicial de escolha para investigação. Através dela são realizados o estudo do líquido e a biópsia pleural. Os
procedimentos cirúrgicos como a toracoscopia e toracotomia ficam reservados para os casos inconclusivos (YIM et al., 1996; LANDRENEAU et al., 1998).
No presente estudo, foi observado discreto predomínio do derrame pleural maligno (42,4%) em relação ao benigno (35,3%), nos casos diagnosticados. Resultados semelhantes foram descritos na literatura, refletindo a freqüência do derrame pleural neoplásico (RODRIGUEZ-PANADERO et al.,1989; ROMERO et al., 1996; SALAMA, et al., 1998; MIÉDOUGÉ et al., 1999; ALATAS et al.,2001). Tais resultados podem estar associados às características do serviço de Pneumologia do HUOC, pois o mesmo é a referência estadual para diagnóstico e tratamento de tumores torácicos.
O estudo citológico do líquido pleural tem sido descrito como o método mais sensível no diagnóstico de derrame pleural maligno (SALYER et al.,1975; JOHNSTON, 1985; PRAKASH, 1985; LIGHT, 2001), apesar da grande variação apresentada na sensibilidade em diversos estudos com variação média de 40 a 60% (ROMERO et al., 1996; LODDENKEMPER, 1998). A realização de biópsia da pleura por agulha acrescenta até 30% de sensibilidade à citologia, no diagnóstico dos derrames pleurais malignos (LIGHT, 2001).
Entre as doenças benignas que determinam a formação de exsudato pleural, a tuberculose é a mais freqüente em diversos estudos (VALDÉS et al.,1996; GARCIA- PACHON et al.,1997; FERRER,1999; RYU et al.,2003). Achados similares foram encontrados no presente estudo, que apresenta 22 casos (25% do total de casos estudados) secundários à tuberculose pleural, entre os exsudatos benignos. Tal fato reflete a alta prevalência da doença no Brasil (BRASIL, 2002). Em duas séries de casos da literatura foi descrito que o comprometimento pleural por tuberculose ocorreu em 42%(LIGHT et al., 1972) e 24% (MAREL et al.,1993).
No presente trabalho encontramos 19 casos (22,3% do total de casos estudados) onde não foi possível a diferenciação entre benignidade e malignidade. A literatura descreve relatos de que cerca de 20% dos casos de derrames pleurais permanecem sem diagnóstico após investigação inicial (FERRER, 1996; ROMERO et al., 1996). Estes estudos descrevem como fatores contribuintes para um resultado inconclusivo ausência de cuidado com o processamento do líquido pleural, pequeno número de fragmentos retirados da pleura, condições clínicas do paciente proibitiva para a realização de procedimentos mais invasivos, entre outros.
No que se refere ao número de transudatos do presente estudo, foi encontrada uma proporção inferior à descrita na literatura (SALAMA et al., 1998; MIÉDOUGÉ, 1999; LIGHT, 2001). A presença de transudatos está frequentemente associada às doenças benignas, sobretudo em associação com insuficiência cardíaca (AMERICAN THORACIC SOCIETY, 2000). O resultado encontrado neste estudo pode refletir o fato de que o HUOC é um hospital terciário, o que ocasiona maior dificuldade de acesso ao serviço. Outro fator a ser ponderado é que ocorrendo melhora da doença sistêmica associada ao transudato pleural, este tende a ser rapidamente reabsorvido. Esses fatores podem ter ocasionado um viés de seleção no presente estudo. Nenhum derrame pleural diagnosticado como maligno foi transudativo. Há relato na literatura de que 1% dos casos de derrames pleurais malignos podem estar associados a transudatos, na maioria das vezes por presença concomitante de doença sistêmica (ASSI et al., 1998).
Há vários relatos na literatura médica avaliando o potencial de marcadores tumorais como ajuda diagnóstica na diferenciação entre derrames pleurais malignos e benignos, apresentando diferenças quanto ao número e tipo de marcadores utilizados e apresentando diferentes sensibilidades na identificação dos casos malignos (GARCIA- PACHON et al., 1997; LEE et al., 1999;VILLENA et al, 1996,2003; SHITRIT,2005).
Alguns desses trabalhos utilizaram apenas a determinação de marcadores no líquido pleural (SALAMA et al., 1998; MIÉDOUGÉ et al., 1999; PORCEL et al., 2004). Outros estudos determinaram marcadores tumorais em sangue e líquido pleural (ROMERO et al., 1996; ALATAS et al., 1999;LEE;CHANG, 2004).
A opção de trabalhar com valores séricos e pleurais dos marcadores tumorais CEA, CYFRA 21-1 e CA 15-3, no presente estudo, teve como base os seguintes aspectos: avaliar a equivalência dos valores no sangue e no líquido pleural , pois o líquido pleural em situações normais é um filtrado do sangue (BROADDUS, 2004). A escolha dos marcadores analisados no presente trabalho teve como base a freqüência esperada para os casos de derrame pleural maligno, encontrada na literatura (POE et al., 1984; PRAKASH,1987). a dosagem de marcadores no líquido pleural está associada à praticidade de execução do procedimento de coleta do material biológico, que é realizada durante a punção torácica. Além disso, a literatura descreve que os marcadores tumorais apresentam uma boa acurácia na identificação de derrames pleurais malignos. E por último, teve como base que 70% dos exsudatos pleurais malignos são secundários aos casos de câncer de pulmão e mama (LIGHT, 2001).
Os marcadores tumorais estudados apresentaram diferença estatisticamente significante tanto no líquido pleural quanto no soro entre derrames pleurais malignos e benignos, semelhante ao encontrado em outros estudos (ROMERO et al., 1996; MIÉDOUGÉ et al., 1999, TRAPÉ;MOLINA;SANT,2004).
Os pacientes com derrame pleural maligno apresentaram valores do CYFRA 21-1 e CEA significativamente maiores no líquido pleural em relação ao soro, porém não houve diferença estatisticamente significante quanto ao CA 15-3 quando comparadas as
concentrações no líquido pleural e soro. Esses achados foram semelhantes aos de Romero (1996) e Alatas (2000).
Nos derrames pleurais benignos os valores de CYFRA 21-1 foram significativamente maiores no líquido pleural do que no soro, enquanto que os valores de CEA e de CA15- 3 foram significativamente menores no líquido pleural que no soro. Esses achados são semelhantes aos encontrados por Romero et al., (1996). Uma possível explicação para o valor do CYFRA 21-1 no derrame pleural benigno, é que tal fato pode estar relacionado a processos inflamatórios locais associados a lesão de membrana basal, bem como a uma seqüência de eventos de reparo, culminando com o desenvolvimento de áreas de fibrose pleural ativa (ROMERO et al., 1996).
A sensibilidade para cada marcador no sangue e líquido pleural foi semelhante (CYFRA 21-1=69.4%, CEA=69,4% e CA15-3=66,7% para especificidade de 90%). Quando os três marcadores foram associados, houve aumento na sensibilidade (80,6%), mostrando que a associação de mais de um marcador tumoral eleva a sensibilidade (VILLENA et al., 2003). Resultados semelhantes foram encontrados em trabalho onde foram utilizados os mesmos marcadores para avaliar sua sensibilidade nos derrames pleurais (ROMERO et al., 1996).
A avaliação do CYFRA 21-1 no soro revelou a melhor sensibilidade (71,4%) para uma especificidade de 93% nos derrames malignos, sobretudo quando comparado à sensibilidade do CA 15-3 (48,6%) no mesmo material biológico. Outros trabalhos, apresentaram uma sensibilidade inferior para o CYFRA 21-1, quando comparado ao CA 15-3 (ROMERO et al., 1996; FUHRMAN et al., 2000). Esse fato pode estar relacionado a diferença na prevalência entre os diferentes tipos histológicos associados aos derrames malignos. Entretanto, não foi possível determinar a sensibilidade dos
marcadores de acordo com o tipo histológico das neoplasias em virtude do pequeno número de casos.
A comparação de estudos envolvendo marcadores tumorais revela algumas dificuldades como por exemplo, a utilização de métodos laboratoriais diferentes, no mesmo estudo. No presente estudo foi utilizado o mesmo método laboratorial na determinação de todos os marcadores tumorais no sangue e no líquido pleural. Outra dificuldade consiste na ausência de uniformidade no estabelecimento de especificidade ou sensibilidade trabalhadas pelos diversos autores, impedindo estabelecimento de ponto de corte, mais homogêneo. Além disso, o tipo de neoplasia envolvida, os resultados entre estudos diferentes, pois a sensibilidade e especificidade de cada marcador estão associadas à linhagem do tumor primário.
Em relação ao tabagismo, o presente estudo não encontrou diferença estatisticamente significante, nos valores dos marcadores tumorais, entre fumantes, ex- fumantes e não-fumantes, tanto no soro como no líquido pleural. Por outro lado, estudos realizados por Cullen et al,(1976) e por Stockley et al,(1986) mostraram valor de CEA mais alto em fumantes.
O presente trabalho permitiu avaliar os marcadores tumorais CEA, CA 15-3 e CYFRA 21-1 em um serviço de doenças respiratórias que é referência para neoplasias torácicas. Os resultados apresentados sugerem que a utilização desses marcadores são úteis na diferenciação entre os derrames pleurais malignos e benignos. É provável que nos casos de derrames pleurais inconclusivos, mas cujo quadro clínico apresente forte suspeita de malignidade, a utilização desses marcadores consiga evitar a realização de procedimentos de maior morbidade como as biópsias cirúrgicas.
Desta forma, a análise de tais marcadores tumorais em um maior número de casos com derrame pleural é de grande relevância pois poderá relacionar a acurácia dos marcadores tumorais com a linhagem histológica da neoplasia.
9. CONCLUSÕES
O presente estudo mostrou na população estudada que
1. A dosagem sérica e pleural do marcador tumoral CEA foi útil na diferenciação entre derrames pleurais malignos e benignos, apresentando sensibilidade de 57,1% para uma especificidade de 93%, com ponto de corte de 3,35ng/mL, no soro e sensibilidade de 69,4% para especificidade de 90%, com ponto de corte de 1,86ng/mL, no líquido pleural.
2. A dosagem sérica e pleural do marcador tumoral CYFRA 21-1 foi útil na diferenciação entre derrames pleurais malignos e benignos, apresentando sensibilidade de 71,4% para uma especificidade de 93%, com ponto de corte de 3,12 ng/mL, no soro e sensibilidade de 69,4% para especificidade de 90%, com ponto de corte de 34,99 ng/mL, no líquido pleural.
3. A dosagem sérica e pleural do marcador tumoral CA 15-3 foi útil na diferenciação entre derrames pleurais malignos e benignos, apresentando sensibilidade de 57,1% para uma especificidade de 93%, com ponto de corte de 3,35ng/mL, no soro e sensibilidade de 69,4% para especificidade de 90%, com ponto de corte de 1,86ng/mL, no líquido pleural.
4. A associação dos três marcadores tumorais CEA, CYFRA 21-1 e CA 15-3 foi útil na diferenciação entre derrames pleurais malignos e benignos, com sensibilidade de 80,6% para uma especificidade de 90%, no líquido pleural e sensibilidade de 71,4% para uma especificidade de 93%, no soro.
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