Atividade anti-inflamatória de constituintes de média e baixa polaridade de

Os diterpenos são compostos terpenóides particularmente abundantes nas famílias Lamiaceae, Asteraceae, Apiaceae e Salicaceae, entre outras A classificação dessa classe química é definida de acordo com o anel presente na sua estrutura. Existe os diterpenos lineares, e os cíclico, entre os diterpenos bicíclicos destacam-se os clerodânicos e os labdânicos. Os diterpenos podem modular vias de sinalização celular envolvidas na resposta inflamatória crítica do corpo, tais como a ativação de Fator de Transcrição Nuclear Kappa Beta (NF-kB), um importante regulador de genes relacionados com a resposta inflamatória e imunológica (GIANG et al., 2003, HERAS & HORTELANO, 2009, KIM, et al., 2013, LI, et al., 2015). Portanto, algumas espécies apresentam atividade anti-inflamatória devido a presença dessa classe química. Da espécie Casearia sylvestris Swart, conhecida como guassatonga, foram isolados os diterpenos clerodânicos, casearina (57) e caseargrewiina (58). Esses diterpenos apresentaram atividade anti-inflamatória semelhante à indometacina (10mg/Kg), quando avaliados nas doses de 0,5; 2,5 e 5,0mg/Kg em modelo de edema de pata induzido por carragenina em ratos (PIERRI, 2013). A espécie Croton cajucara Benth exibe atividade anti-inflamatória, relacionada à presença dos diterpenos trans- crotonina (59) e trans-desidrocrotonina (60). Essas substâncias, avaliadas na dose de 50 mg/kg, inibiram de forma significativa o edema induzido por carragenina em pata de rato 1, 2, 3 e 4 horas após a injeção do estímulo inflamatório, resultando em uma inibição máxima de 54,4%, 2 horas após a injeção de carragenina.

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O cajucarinolídeo (61) induziu a inibição in vitro da fosfolipase A2 (PLA2) enzima essencial para a produção do ácido araquidônico, consequentemente interfere na biossíntese de mediadores inflamatórios lipídicos (ICHIHARA et al., 1992). Kim e colaboradores (2013) isolaram um diterpeno labdânico da Thuya orientalis (L) ENDL o ácido 15-nor-14-oxolabda-8(17),13(16)-dien-19-oico (62) e outros 6 diterpenos, com atividade anti-inflamatória a partir do fracionamento do extratos metanólicos das folhas, em frações sucessivas de acetato de etila e n-butanol.

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CHO

HOOC ₆₂

Este diterpeno mostrou-se potente entre os compostos isolados para a inibição de produção de NO induzida por LPS (IC50 1: 3.56 mM). Além disso, este composto

foi capaz de reduzir a produção de mediadores pró-inflamatórios e realizar a supressão da expressão das enzimas inflamatórias iNOS e COX-2. Uma outra possibilidade de mecanismo desse derivado consiste na atenuação da atividade transcricional induzida por LPS via rota NF-kB. Assim este estudo demonstrou que os diterpenos labdânicos presentes na Thuya orientalis (L) ENDL apresentam atividade anti-inflamatórias pela supressão da atividade NF-kB e fosforilação da ERK. Portanto

foi comprovada a utilização dessa espécie na medicina popular para tratamento de doenças como a gota e dermatites. De uma maneira geral, os diterpenos labdânicos conseguem modular a rota do NF-ҡB, por isso podem ser utilizados na terapia antiinflamatória. Um outro exemplo, dessa classe de diterpenos com propriedade anti- inflamatória é o andrografolideo (63), isolado da Andrographis paniculata Wall (TRAN; WONG; CHAI, 2017).

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3.6.2. Ácidos graxos com atividade anti-inflamatória

Rotimi; Rotimi; Obembe (2014) realizaram estudos in silico com ácidos graxos isolados de Cucurbita pepo L. e demostraram que o ácido 9-12 octadecadienoico (ácido linoleico) (64) liga-se diretamente à molécula do NF-κB. Os autores sugerem que esse ácido graxo inibe a ativação de citocinas pro-inflamatórias como IL-1β e TNF-α que controlam a cascata do processo inflamatório. O ácido hexadecanóico/ácido palmítico (65), um ácido graxo saturado, liga-se ativamente a enzima fosfolipase A2 (PLA2) o que o torna um possível composto com efeito anti- inflamatório (APARNA, et al., 2012).

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Os inibidores da PLA2 podem atuar como agente anti-inflamatórios, pois essa enzima libera o ácido araquidônico das membranas celulares, e este é responsável pela síntese de mediadores lipídicos que são relacionados com a resposta

inflamatória, como prostaglandinas e os leucotrienos (ALMEIDA, et al., 2013). Ácidos graxos poli-insaturados, como o ácido linoleico, ácido α-linoleico e o ácido docosahexaenóico, apresentaram propriedades anti-inflamatórias, em resposta ao estimulo de LPS, no modelo utilizando células monocíticas humanas THP1, via a inibição da expressão dos genes das seguintes citocinas inflamatórias IL-6, IL-1β e TNF-α (ZHAO G., et al., 2005,SNODGRASS, et al., 2016). Segundo Olson e colaboradores (2013), o ácido docosahexaenóico (66), inibe o fator nuclear κB (NF- κB) e consequentemente interfere na ativação do receptor do tipo Toll 4 (TLR4), diminuindo a produção das citocinas inflamatórias.

Segundo Hamdi, e colaboradores (2018), o extrato de éter de petróleo das folhas da Haplophyllum tuberculatum (Forssk.) Juss

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constituintes tem potencial anti-inflamatório e analgésico. Destacam-se o ácido α- linoleico (64), ácido palmítico (65), ácido oleico (67) , ácido láurico (68), ácido esteárico

(69), entre outros. O ácido γ-linoleico inibe a cicloxigenase 2, diminui a produção de

oxido nítrico e da interleucina IL-1β. Neste trabalho, o efeito analgésico e anti- inflamatório observado, é creditado a alta concentração do ácido palmítico (65) presente no extrato. De uma forma geral, os ácidos graxos podem atuar, sinergicamente ou isoladamente.

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Já os ácidos graxos de cadeia curta, obtidos a partir de fermentação bacteriana, como o acetato, proprionato e o butirato, podem trazer benefícios no tratamento de doenças inflamatórias. Estudos demonstraram que não somente reduzem a produção de fatores pró-inflamatórios incluindo TNF-α, IL- 1β, IL-6 e NO, mas também estimulam a produção de citocinas anti-inflamatórias como IL-10, (LIU, et al., 2012).

De acordo com a revisão bibliográfica feita por SCHMEDA-HIRSCHMANN e colaboradores (2014); os ácidos graxos de animais da Amazônia Peruana apresentaram efeito anti-inflamatório. O efeito anti-inflamatório tópico e oral do óleo de Crocodylus niloticus foi evidenciado pela redução do edema em 60,8% três horas após administração oral e 57,5% doze horas após administração tópica. No artigo discutiu-se sobre a relação direta da atividade anti-inflamatória com a inibição da PLA2, COX1 e COX2; e a inibição das citocinas envolvidas no processo IL-1, IL-2, IL- 6, IL-8 e TNF-α, as quais em excesso desencadeiam o surgimento de doenças inflamatórias crônicas.