Dentre os pacientes que completaram ambas suplementações: 48,4% eram eutróficos, 22,6% tinham sobrepeso e 29,0% estavam obesos, segundo o IMC. Nenhum paciente apresentou magreza. Segundo o % GC, apenas 1 paciente do gênero masculino apresentou valores correspondentes à normalidade, 19,3 % estavam acima da média (6 homens) e a maioria (77,4%) apresentava risco de doenças associadas à obesidade (11 homens e 13 mulheres). Em relação à distribuição de gordura corporal, os valores médios de CC encontrados estavam acima dos limites para adiposidade abdominal preconizados. A respeito da reserva muscular nenhum paciente estudado apresentou algum grau de depleção muscular.
Os dados antropométricos dos pacientes estudados encontram-se na Tabela 4. Não se verificou alterações significativas dos parâmetros antropométricos estudados entre os grupos no baseline nem em cada grupo após o período de suplementação.
De acordo com a análise feita por gênero, homens apresentaram valores significativamente superiores de MLG (55,0 ± 7,6 vs 43,4 ± 8,9, p ˃0,01) e mulheres de %GC (37,4 ± 3,7 vs 27,3 ± 7,0, p=0,01) como já esperado; esta diferença manteve- se após o período de suplementação.
Tabela 4. Efeitos da suplementação (AR e placebo) sobre os parâmetros antropométricos dos pacientes com DRC em HD incluídos no estudo.
Variável Grupo AR (n=15) Pré Pós p-valor Grupo placebo (n=16) Pré Pós p-valor IMC (kg/m2) 26,2 ± 5,0 26,1 ± 4,7 0,43 26,6 ± 5,3 26,6 ± 5,4 1,00 IC 1,3 ± 0,1 1,3 ± 0,1 0,69 1,3 ± 0,1 1,3 ± 0,1 1,00 GC (%) 33,9 ± 4,6 33,6 ± 4,9 0,53 29,1 ± 9,3 29,9 ± 8,8 0,08 MLG (kg) 47,8 ± 11,2 47,3 ± 10,4 0,19 53,2 ± 8,2 52,6 ± 8,7 0,08 AMBc (cm2) 41,6 ± 10,2 40,2 ± 9,7 0,12 44,4 ± 8,1 43,7 ± 7,2 0,67
IMC, índice de massa corporal; IC, índice de conicidade; GC, gordura corporal; MLG, massa livre de gordura; AMBc, área muscular do braço corrigida. Valores expressos em média ± DP.
39
5.4 Parâmetros Bioquímicos de Rotina, nível plasmático de AIA e
expressão do mRNA do RAH e do NF-B
Os parâmetros bioquímicos de rotina no momento inicial e após 4 semanas de suplementação com AR ou placebo podem ser visualizados na Tabela 5. Não se verificou alterações significativas após 4 semanas de suplementação com AR.
Após a suplementação com AR ou placebo não foram observadas alterações nos valores na expressão do RAH e NF-B, assim como nos valores plasmáticos do AIA nos pacientes com DRC em HD (Tabela 6).
Foi observada correlação positiva entre os valores de mRNA de RAH e os níveis AIA nos valores de base dos pacientes incluídos no estudo, demonstrando uma possível correlação positiva entre o AIA e o RAH. Após a suplementação com AR houve uma tendência na redução do mRNA do NF-B (p-valor=0,06) como demonstrado na Figura 10.
Tabela 5. Efeitos da suplementação (AR e placebo) sobre os parâmetros bioquímicos dos pacientes com DRC em HD.
Variável Grupo AR (n=15) p-valor Grupo Placebo (n=16) p-valor Valores de
Pré Pós Pré Pós Referência Ca (mg/dL) 9,5 ± 0,9 9,4 ±1,4 ,52 9,1 ± 0,9 9,1 ± 1,0 ,94 8,5 – 10 P (mg/dL) 5,3 ± 1,7 5,0 ± 1,9 ,33 5,0 ± 0,9 4,4 ± 1,0 ,08 3,5 – 5,5 K (mg/dL) 5,0 ± 1,7 4,7 ± 1,4 ,37 5,5 ± 1,8 5,5 ± 1,7 ,75 3,5 – 5,5 Ureia-pré (mg/dL) 148,1 ± 35,8 145,0 ± 32,3 ,61 152,5 ± 24,3 151,1 ± 31,9 ,74 15 – 40 Ureia-pós (mg/dL) 48,2 ± 12,7 45,9 ± 12,2 ,50 47,4 ± 11,6 46,4 ± 11,3 ,73 15 – 40 Cr (mg/dL) 8,4 ± 2,3 8,5 ± 2,8 ,52 8,1 ± 2,3 7,9 ± 2,4 ,67 > 10,0 Ht (%) 33,1 ± 5,1 34,7 ± 4,9 ,25 34,1 ± 5,0 32,8 ± 7,2 ,33 - Hb (g/dL) 10,8 ± 1,7 11,2 ± 1,7 ,29 11,2 ± 1,5 10,8 ± 2,3 ,42 11-13 Glicose (mg/dL) 109,0 ± 54,2 108,0 ± 52,9 ,87 105,1 ± 56,8 118,9 ± 66,4 ,25 < 99 Colesterol (mg/dL) 142,1 ± 40,5 146,7 ± 30,1 ,59 147,0 ± 26,7 146,1 ± 36,8 ,92 < 190 Albumina (mg/dL) 3,9 ± 0,3 3,8 ± 0,5 ,40 3,7 ± 0,3 3,6 ± 0,5 ,34 > 3,8
Ca:,cálcio, P, fósforo, K, potássio; Na, sódio, Cr, creatinina; Ht, hematócrito Hb, hemoglobina. Os dados foram apresentados como média ± DP.
Tabela 6. Efeitos da suplementação (AR e placebo) na expressão de RAH e NF-B e valores plasmáticos do AIA nos pacientes com DRC em HD.
Grupo AR (n=15) Grupo Placebo (n=16)
Parâmetros p-valor dos Δ Pré Pós p-valor Δ Pré Pós p-valor Δ Expressão RAH 1,08 ± 0,49 1,12 ± 0,45 0,84 0,3 (-0,4; 0,45) 1,12 ± 0,52 0,95 ± 0,48 0,29 -0,13 (-0,69; 0,31) 0,19 Expressão NF-B 1,35 ± 0,81 0,97 ± 0,37 0,06 -0,2 (-0,6; 0,19) 1,0 ± 0,54 1,16 ± 0,64 0,49 0,04 (-0,61; 0,61) 0,18 AIA (ug/L) 2132 ± 1167 1917 ± 956 0,16 6,6 (-427; 226) 2004 ± 1035 1840 ± 908 0,59 -194 (-1254; 520) 0,89
RAH, receptor aril hidrocarboneto; NF-B, fator nuclear kappa-B, AIA: Ácido Indol-3-Acético. Os dados foram apresentados como média ± DP ou mediana perrcentil 25 – 75).
Figura 10: Correlação entre os níveis plasmáticos de AIA e expressão de RAH nos pacientes com DRC em
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6. DISCUSSÃO
Os resultados do presente estudo revelaram que não houve redução significativa dos níveis plasmáticos de toxina urêmica AIA e da expressão do mRNA do RAH e NF-B em pacientes em hemodiálise após a suplementação com AR. Contudo, foi observada uma correlação positiva entre os valores do baseline do AIA e do RAH, fato que corrobora com a literatura, possivelmente, maiores concentrações de toxinas urêmicas, especificamente AIA, induzem maior a ativação do RAH. Esses dados vão ao encontro dos achados de um estudo do nosso grupo (Brito et al, 2018), o qual foi o pioneiro e único até o momento a avaliar a expressão do RAH e sua associação com os níveis de toxinas urêmicas IS e AIA.
O presente ensaio clínico foi o primeiro a avaliar o efeito de um prebiótico, especificamente AR, sob a concentração da toxina urêmica AIA e sua possível ativação do RAH, o qual foi identificado como um dos principais receptores de toxinas urêmicas, sugerido como uma das vias de ativação inflamatória na DRC (Sallee et al., 2014).
Para nosso conhecimento, apenas um estudo examinou os efeitos da suplementação de fibra solúvel fermentativa no estado inflamatório de pacientes em HD (Xie et al., 2015), e apenas três estudos avaliaram os efeitos da suplementação de AR em pacientes em HD (Sirich et al., 2014; Khosroshahi et al., 2018; Esgalhado
et al., 2018).
Khosroshahi et al. (2018) observaram uma redução significativa nos níveis séricos de TNF-α, IL-6 e malondialdeído (P <0,05) após a suplementação com AR, sendo que tais marcadores permaneceram inalterados no grupo placebo. Em relação às concentrações séricas de IL-1b, PCR ultrassensível e atividade antioxidante total, não houve alterações significativas nos dois grupos após a intervenção com biscoitos contendo 20 g/dia AR durante as primeiras quatro semanas e 25 g/dia nas quatro semanas posteriores.
Nosso estudo piloto (Esgalhado et al., 2018) observou redução nos níveis plasmáticos de IL-6 e (TBARS), bem como nos níveis de IS após quatro semanas de suplementação de 16g de AR. Além disso, uma correlação positiva entre IS e IL-6 foi observada. Achados semelhantes, redução nos níveis de toxinas urêmicas e, portanto,
inflamação e marcadores de estresse oxidativo, foram demonstrados previamente em estudos com ratos com DRC alimentados com AR (Vaziri et al., 2014; Kiefer et al., 2016).
Estudos anteriores já avaliaram os níveis de toxinas urêmicas e seu papel na patogênese da DRC e eventos cardiovasculares, que são a principal causa de morte entre pacientes renais. Dentre essas toxinas, o IS é o principal precursor das doenças cardiovasculares, estando associado à mortalidade geral e cardiovascular em pacientes com DRC em estágio 2 a 5 (Barreto et al., 2009), e com mortalidade por todas as causas em pacientes em HD (Melamed et al., 2013).
O AIA não tem sido objeto de pesquisas nos últimos anos, porém esse cenário mudou e muitos pesquisadores vêm explorando os efeitos dessa toxina sobre a DRC (Satoh et al., 2003; Oliveira et al., 2007, Tsukimoto e cols. 2008; Mutsaers et al., 2018). Em um ensaio observacional, o AIA foi associado a um aumento na mortalidade e eventos cardiovasculares em pacientes com DRC com níveis de AIA > 3.73 μM quando comparados com pacientes com níveis mais baixos (AIA <3.73 μM). Para confirmar tal associação, foi observado pela cultura de células que o AIA induziu estresse oxidativo aumentando a síntese de EROs e inflamação via RAH / p38MAPK / NF-B, aumentando citocinas inflamatórias e ativando ciclo-oxigenase-2 (COX2) (Dou
et al., 2015).
Embora não tenha ocorrido redução significativa dos níveis de AIA em nosso estudo, Sirich (2014) relatou que após a intervenção com 15g de amido de milho rico em amilose (Hi-maize 260) via sachê por 6 semanas reduziu significativamente o nível plasmático de IS quando comparados com o grupo controle. Vale ressaltar que, apesar de nosso estudo ter um tempo de intervenção mais curto (4 semanas), a quantidade de AR administrada por dia foi maior (16g).
Nesse contexto, a redução da concentração de toxinas urêmicas na DRC pelo restabelecimento da microbiota intestinal com suplementação prebiótica surge como estratégias não farmacológicas para diminuir a ativação da cascata inflamatória via ativação do RAH (Meijers et al., 2010; Vaziri et al 2014; Sirich et al., 2014; Salmean et
al., 2015; Keiffer et al., 2016).
Os mecanismos de ação dos prebióticos, especificamente AR, no intestino humano são complexos e várias hipóteses têm sido propostas para explicar seus
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efeitos benéficos sobre a saúde intestinal e sistêmica de pacientes em HD. O AR é fermentado no intestino grosso por bactérias simbióticas (Firmicutes, Bacteroidetes e Actinobacterium) que têm atividade enzimática capaz de clivar as ligações α 1,4 e α 1,6 do AR, resultando em AGCC, gases (metano, hidrogênio, dióxido de carbono), ácidos orgânicos (lactato, succinato e fumarato) e álcoois (metanol e etanol). Vaziri et
al 2013, relataram que após a suplementação com HAM-RS2 houve aumento na
população de bactérias simbióticas, incluindo Bifidobacterium e Faecalibacterium prausnitzii, que possuem potencial antiinflamatório.
Os AGCCs promovem a redução do pH intestinal, modulando assim a microbiota intestinal e reduzindo a uremia (Martinez et al., 2010, Tachon et al., 2013, Haenen et al., 2013, Umu et al., 2015). Além disso, os AGCCs são substratos energéticos para os linfócitos T reguladores (Smith, 2013), aumentando, assim, a imunidade e, para os colonócitos, e restaurando, a integridade da barreira mucosa (Wong et al., 2006). Uma vez que esta barreira esteja íntegra, ela se torna mais seletiva e não permite a passagem de macromoléculas, substâncias tóxicas (por exemplo, toxinas urêmicas), bactérias e LPS para circulação sistêmica, reduzindo assim a inflamação presente em pacientes renais (Wonget et al., 2006). Entre outros efeitos do AR está a melhora da sensibilidade à insulina (Bodinham et al., 2014; Maki
et al., 2015), redução do perfil lipídico (Nichenametla et al., 2014; Dodevska et al.,
2016) e adiposidade (Bodinham et al., 2014; Higgins et al., 2014; Dodevska et al., 2016). O aumento da massa fecal é acompanhado por melhora na constipação, o que contribui para menor exposição do conteúdo do lúmen à barreira mucosa.
Embora esses estudos sugiram um possível efeito modulador da microbiota intestinal em pacientes com DRC, reduzindo a produção de toxinas urêmicas e, com essa menor ativação de cascata inflamatória e EO, a ação prebiótica nesses pacientes ainda é incerta. De fato, este é o primeiro estudo sobre o impacto da suplementação prebiótica com AR na expressão do RAH.
Como limitações deste estudo, podemos apontar o número de pacientes analisados, a falta da análise de algum marcador de disbiose (e.:LPL), de EO (ex.: malondialdeído) e de alguma citocina inflamatória (ex.: IL-6) para fechar o ciclo de ativação do AIA-RAH-NF-B.
7. CONCLUSÃO
A partir dos resultados deste estudo, podemos concluir que a suplementação diária de 16 g de AR (HI-MAIZE® 260 da Ingredion) durante 4 semanas em pacientes com DRC em HD: não alterou os valores bioquímicos, antropométricos e de ingestão alimentar; não foi suficiente para reduzir a expressão do mRNA do RAH e do NF-κB; também não foram observados menores níveis plasmáticos da toxina urêmica AIA após a suplementação com AR.
Contudo, foi observada correlação positiva entre os valores de mRNA de RAH e os níveis AIA nos valores de base dos pacientes incluídos no estudo, demonstrando possível associação positiva entre o AIA e o RAH, na qual maiores níveis plasmáticos de AIA poderiam estar envolvidos com o aumento da expressão do RAH.
Deste modo, são necessários mais estudos com prebióticos, inclusive AR, para que se possa avaliar se a ingestão dos mesmos é capaz de reduzir a produção de toxinas urêmicas pelas bactérias intestinas, e se esta redução estaria associada a menor expressão do RAH, contribuindo para menor ativação do NF-κB, reduzindo assim a inflamação crônica presente nos pacientes com DRC em hemodiálise.
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8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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