Avaliação da Atividade Antitumoral

Os testes de atividade antitumoral realizados com a primina e os seus diversos análogos já sintetizados 10, 12 e 14 _{mostraram, de modo geral, um bom}

efeito inibitório, mas com o problema da dose aplicada está, geralmente, bem próximo ao limiar de toxicidade. Os resultados obtidos mostram que o composto P-MHQ-THP (3) apresenta uma boa taxa de inibição tumoral. Para o P-MHQ-THP, nas doses terapêuticas de 10 mg/Kg e 100 mg/Kg, tivemos 73,0 e 79,81% de inibição para o S180 e 69,30 e 71,30 % para o ES, conforme indica a tabela 1.

Quando comparado ao precursor, MHQ-THP, constatamos que o composto P-MHQ-THP, substituído na posição 6 por um grupo pentil, apresentou um perfil de atividade antitumoral ligeiramente melhor. O que sugere que a introdução do grupo pentila na posição 6 altera a lipofilia da molécula de forma a facilitar sua absorção.

TABELA 1. Atividade antitumoral para os seguintes compostos: Primina, MHQ- THP e P-MHQ-THP. Composto Dose (mg/Kg/dia) No _de sobreviventes Inibição (%) Tumor Primina O O OMe H11C5 8 5 5 5/6 6/6 6/6 72,00 66,70 55,60 S180 S180 ES 100 6/6 70,70 S180 MHQ-THP OTHP OTHP OCH3 100 6/6 60,83 ES 10 6/6 73,00 S180 100 6/6 79,81 S180 10 6/6 69,30 ES P-MHQ-THP OTHP OTHP OCH3 H11C5 100 6/6 71,30 ES

Contudo, o composto MHQ-THP apresenta também uma boa taxa de inibição tumoral na dose terapêutica testada de 100 mg/Kg, respectivamente,

70,7% para o S180 e 60,83% par o ES, o que mostra uma relevante melhora da atividade inibitória tumoral para essa classe de compostos (proteção com o grupo THP) em relação ao composto protótipo, a primina, que apresentou inibição nas doses testadas de 5 e 8 mg/Kg, respectivamente, de 66,7% e 72,0% pra o S180 e na dose de 5 mg/Kg apresentou inibição de 55,6% para o ES. Sendo que na dose de 8 mg/Kg para o S180 apresentou um óbito.

Ë importante considerar o fato que o produto P-MHQ-THP com a presença do grupo protetor THP quase dobra a massa molecular (45% a mais) em relação ao composto protótipo, a primina. Desta forma, a dose administrada possui quase a metade da concentração de princípio ativo (primina), e mesmo assim, apresentou uma resposta inibitória tumoral mais eficiente, enquanto com os compostos MHQ-THP e P-MHQ-THP não foi registrado nenhum óbito entre os animais tratados.

Ao aumentar a dose do P-MHQ-THP de 10 mg/Kg para 100 mg/Kg houve um acréscimo na resposta terapêutica, passando a inibição tumoral respectivamente para 79,81 para o S180 e 71,30 para o ES, sem haver manifestações dos efeitos deletérios verificados para a primina.

Após analisar os resultados das respostas inibitórias frente aos tumores S180 e ES constatamos que o composto P-MHQ-THP, além de apresentar uma significativa inibição frente aos tumores, sem apresentar óbito entre os animais teste, apresenta-se como um potencial pró-fármaco.

Tratado

Controle Tratado Controle

Figura 1. Comparação entre os tumores tratados com o composto (3) e o grupo controle (à esquerda para o S180 e à direita para o ES)

4. CONCLUSÕES

Na preparação dos precursores MHQ-THP e P-MHQ-THP, foram utilizados métodos simples, econômicos e generalizáveis descritos na literatura. Todos os compostos foram obtidos com bons rendimentos.

Na avaliação do perfil de atividade biológica, o teste de toxicidade aguda verificamos que a proteção das hidroxilas da 2-metoxihidroquinona com DHP revelou que os derivados MHQ-THP e P-MHQ-THP são potencialmente menos tóxico que a primina e seus análogos.

Verificamos que, a avaliação da atividade antitumoral para composto P- MHQ-THP, apresentou um perfil de redução tumoral superior ao reportado

anteriormente para a primina 10 e 12, cuja dose terapêutica fica próxima ao limiar de toxicidade, o que não ocorre com o composto testado.

5. AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnologico (CNPq), a Fundação de Amparo a Ci6encia e Tecnologia do Estado de Pernambuco (FACEPE) e ao Banco do Nordeste pelo suporte financeiro.

6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFICAS

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Capítulo 4

Artigo III – Avaliação da Atividade