Bloqueio androgénico intermitente

O cancro prostático é cada vez mais diagnosticado em idades mais precoces, a morte ocorre em idades cada vez mais avançadas e os doentes são actualmente tratados com privação androgénica nas recorrências bioquímicas. Consequentemente, está a aumentar o espaço de tempo em que os homens são mantidos em privação andro génica. O bloqueio androgénico intermitente tem sido investigado como alternativa ao blo -queio contínuo, no sentido de incrementar a qualidade de vida, e o potencial atraso na progressão para a androgénio-resistência.

Muitos dos efeitos colaterais da privação androgénica podem ser evitados ou revertidos nos períodos de interrupção terapêutica. Os doentes reportam reinício da acti vidade sexual, menos “hot flushes”, e uma nova sensação de bem-estar. A perda óssea associada ao tratamento antiandrogénico parece diminuir ou ser interrompida nos períodos de suspensão terapêutica.

Com o incremento da opção da hormonoterapia primária no CaP localizado, o blo -queio intermitente pode suplantar as tradicionais opções de cirurgia ou radioterapia, especialmente em homens com comorbilidade subjacente e diminuição da espe rança de vida. Estão em curso ensaios randomizados multi-institucionais que julgarão a utilidade, eficácia e praticabilidade da terapêutica intermitente versus MAB. Que hormonoterapia usar?

Castração:

• M1 sintomáticos – Para aliviar sintomas e reduzir o risco de potenciais sequelas ca tas tróficas da doença avançada (compressão medular, fracturas patológicas, obs -tru ção ureteral, metástases extra-esqueléticas).

• M1 assintomático – Castração imediata para diferir a progressão para estadio sintomático e prevenir complicações sérias.

• N+ - Castração imediata para prolongar o intervalo de sobrevivência livre de progressão.

• M0 localmente avançado – castração imediata para melhorar a sobrevivência livre de doença.

• Localmente avançado sintomático.

• Localmente avançado assintomático sem condições para tratamento local defi nitivo.

Antiandrogénios:

• Curta administração – para reduzir o risco do “flare up” em pacientes com doença metastática avançada que vão receber análogos LHRH

• Antiandrogénios não esteróides – monoterapia primária como alternativa à castra -ção, em doentes com doença localmente avançada.

Contra-indicações para algumas terapêuticas (quadro 1):

Terapêutica hormonal secundária

Doentes em privação androgénica entrarão eventualmente em escape terapêutico, situação de hormono-refractariedade.

A retirada do anti-androgénio conduz a uma baixa do PSA de mais de 50% em apro ximadamente 20% dos doentes, com uma duração de resposta de 3 a 5 meses. Após falhar a retirada do anti-androgénio, as situações de androgénio-independência são ainda susceptíveis a tratamentos hormonais secundários, capazes de induzir res -postas do PSA e radiográficas, assim como antiandrogénios melhoras sintomáticas. Cabem nesta situação os antiandrogénios não esteróides (bicalutamida, flutamida, nilu tamida), os inibidores da produção androgénica adrenal (cetoconazol, corti cos te róides, aminoglutethimida) e os estrogénios (diethylstilbesterol, PCSPES, estra -diol transdérmico, estrogénios conjugados).

Contudo, nenhum destes agentes mostrou prolongar a sobrevivência e a cada um deles é associada baixa a moderada toxicidade, o que potencia negativamente a qua -li dade de vida.

Prossegue a investigação no sentido de encontrar terapêuticas hormonais secundárias mais eficientes e com menor toxicidade.

O mifepristone é um bloqueador dos receptores da progesterona e, simultaneamente um potente antagonista dos receptores androgénicos. Ensaios já realizados eviden -ciam que, in vitro, o mifepristone tem uma muito mais elevada afinidade para os recep tores androgénicos comparativamente com a bicalutamida.

Considera-se que estas potentes propriedades anti-androgénicas traduzirão melhor taxa de eficácia do que a dos actuais antiandogénios.

Esta promissora nova terapêutica está a ser avaliada, em estudos fase ll, em doentes androgénio independentes M0 ou M1.

Terapêutica Contra indicações

Orquidectomia bilateral Relutância psicológica à castração cirúrgica

Estrogénios Doença cardiovascular conhecida

Análogos LHRH Na doença metastática com alto risco

para “flare up”

Antiandrogénios Como terapêutica primária no CaP

Quimioterapia no carcinoma da próstata hormono-refractário

A maioria dos doentes com neoplasia da próstata irão desenvolver doença pro gressiva resistente à hormonoterapia.

A mitoxantrona foi o primeiro citotóxico aprovado para terapêutica paliativa após alguns estudos clínicos terem demonstrado uma maior resposta na diminuição do

Terapêutica Nº de Declínio Toxicidades hormonal ensaios do PSA

secundária ≥ 50%

Anti-androgénios de 2ª linha

Bicalutamida 3 20-25% Hot flushes (53%), obstipação (22%),

(150-200 mg) náusea (15%), diarreia (12%) anemia (11%),

ginecomastia (9%), anormalidades nos testes da função hepática (TFH) (7%). Raramente hepatotoxicidade e pneumonite intersticial.

Flutamida 1 22% Hot flushes (61%), obstipação (17%),

diarreia (12%), náusea/vómito (11%), anormalidades nos TFH (11%),

ginecomastia (9%), anemia (6%), raramente hepatotoxicidade e pneumonite intersticial. Nilutamida 3 29-50% Dificuldade de adaptação à luz (12-90%),

hot flushes (22-60%), náusea (10-25%), anormalidades nos TFH (8%), raramente pneumonite intersticial (2%).

Inibidores da produção androgénica adrenal

Alta dose de 10 27-63% Náusea (50%), fadiga, anormalidades nos

Ketoconazol TFH (10%), rash, raramente hepatotoxicidade

Baixa dose de 1 46% Náusea (29%), pele seca (18%), fadiga (14%),

cetoconazol raramente hepatotoxicidade

Estrogénios

DES 10+ 21-86% Sensibilidade mamária (90%), ginecomastia

(124%), tromboembolismo (5-24%)

PC-SPES 4 52-81% Sensibilidade mamária, ginecomastia,

tromboembolismo (4-6%)

Estradiol 1 12-50% Sensibilidade mamária (71%),

transdermico ginecomastia (58%), anemia (37%)

Premarin 1 32-100% Sensibilidade mamária, ginecomastia, tromboembolismo (4% com varfarina profilática).

PSA sérico e alívio da dor. No entanto, as respostas objectivas eram de 10 a 20% e a sobrevivência média inferior a 12 meses.(1, 2, 3, 4)

Diversos estudos(5-9)de fase II mostraram eficácia do docetaxel na doença hormonorefractária, o que levou ao desenvolvimento de ensaios de fase III. Dois destes funda men tam a aprovação deste agente em primeira linha na doença metastática andro -gé nio-independente por estar associado a altas taxas de regressão bioquímica e do tumor, assim como a sobrevivências superiores.(10)

O estudo SWOG (Southwest Oncology Group),(99-106)com 777 doentes com neo -plasia da próstata hormono-refractária comparou o docetaxel (60mg/m2) associado à estra mustina (280mg 3x/dia, dias 1 a 5) com a mitoxantrona (12mg/m2 a cada 3 semanas) associada à prednisona (10mg/dia). Na ausência de toxicidade grave au -men tavam-se as doses de docetaxel e mitoxantrona para 70mg/m2 e 14mg/m2, respec tivamente. Foi utilizada profilaxia para os fenómenos tromboembólicos com var farina e aspirina. Este estudo demonstrou um aumento significativo da sobre vi -v ência média (17,5 -versus 15,6 meses), da sobre-vi-vência li-vre de progressão (6,3 versus 3,2 meses) e da taxa de resposta do PSA (50% versus 27%), a favor dos doentes no braço do docetaxel.(11)

O segundo ensaio clínico foi o TAX 327, com 1006 indivíduos do sexo masculino com neoplasia da próstata hormonorefractária metastática que nunca tinham efec -tua do quimioterapia. Neste estudo os doentes foram randomizados em 3 braços: mitoxantrona e prednisona (braço controlo) versus docetaxel 75mg/m2 a cada 3 sema nas e prednisona (10mg/dia) versus docetaxel 30mg/m2/semanal durante 5 semanas a cada 6 semanas e prednisona (10mg/dia). As taxas de resposta do PSA foram idênticas para os dois braços com docetaxel (embora significativamente superio -res ao braço que tinha mitoxantrona). Relativamente à sobrevivência apenas os doentes a fazer docetaxel de 3 em 3 semanas tiveram aumento da sobrevivência em com pa -ração com os que estavam a fazer mitoxantrona (18,9 e 16,5 meses, respectivamente).(12) A referir que o paclitaxel é um taxano que foi muito menos estudado neste contexto e não tem um papel estabelecido nestes doentes.(4)

Estudos de fase 2 sugerem que combinando estramustina com docetaxel se pode melhorar a eficácia deste último(13-17)mas existem 2 estudos de fase III que não de -monstram a superioridade do esquema com estramustina. Um destes é o estudo do SWOG já referido, o qual mostrou benefício do braço com docetaxel e prednisona, sendo sobreponível a nível da sobrevivência ao esquema com docetaxel e predni so na, o qual é menos tóxico.(11)

O outro estudo incluiu 150 doentes, os quais foram randomizados para docetaxel e prednisona versus docetaxel, prednisona e estramustina, não tendo havido evidência de diferenças significativas a nível da resposta do PSA e da sobrevivência global média.(18)

Em segunda e terceira linha terapêutica, ou seja após progressão depois de já ter efectuado o docetaxel existem diversas possibilidades. Quando o doente tem pro -gres são da doença sem quimioterapia com docetaxel, deve-se re-tratar o doente com doce ta xel.(10)Têm sido investigadas diversas associações deste com outros citotóxicos nomeadamente com vinorelbina,(19)capecitabina,(20,21)carboplatina(22)e epirrubicina(23)

em bora nenhuma destas associações tenha demonstrado ser superior ao docetaxel e pred nisona.(4)Um estudo com vinorrelbina após docetaxel demostrou uma resposta de 28%.(10)

A mitoxantrona com prednisona, nas doses referidas anteriormente, é outro esquema possível assim como a ciclofosfamida e prednisona. A ciclofosfamida em dose baixa de forma contínua mostrou num estudo recente com 80 doentes uma resposta global de 34% com uma duração mediana de 7,5 meses.(10)

Estão ainda a ser investigados novos agentes nomeadamente a ixabepilona e a satra pla tina, os quais parecem ter algum grau de actividade na doença metastática hor -mo no-refractária mas são precisos mais estudos. A referir que os resultados finais do ensaio clínico de fase III com satraplatina foram apresentados na ASCO de 2008 demonstrando um aumento significativo da sobrevivência livre de progressão mas não houve aumento da sobrevivência global.(4)

Nos doentes com progressão visceral da doença e com elevação da cromogranina A ou do NSE, é provável que a progressão clínica se deva ao crescimento de células neoplásicas com diferenciação neuroendócrina. Nesta circunstância, a terapêutica com carboplatina e etoposido demonstrou ser eficaz.(24)

Abordagem da dor

Deve ser tratada com analgesia em progressão, desde os analgésicos simples aos opiá -ceos fortes.

As metástases ósseas estão associadas à morbilidade causada pela dôr, que se torna refractária à analgesia.

A dor óssea pode ser paliativamente tratada por radioterapia externa. Uma única frac ção de 8 Gy oferece resultados equivalentes a esquemas fraccionados prolon ga -dos, com menor toxicidade. Esquemas fraccionados prolongados podem justificar-se em doentes que presumivelmente terão maior expectativa de vida.

Para múltiplos focos dolorosos do mesmo lado do diafragma, a radiação hemi-corporal é rapidamente efectiva, no entanto, face ao “consumo” de reserva medular que pre -clu de a utilização futura de quimioterapia, esta forma de radioterapia é pouco utilizada. Pré-medicação com ondansetron e esteróides minimizam os efeitos laterais e eliminam a necessidade de hospitalização.

Quando os múltiplos focos dolorosos têm localização supra e infra-diafragmática, a terapêutica com radiofármacos sistémicos (strontium 89, rhenium 188, samarium 153) pode ser considerada. Contudo, os radiofármacos sistémicos não tratam os tecidos moles adjacentes nem o comprometimento neurológico. Nestas circunstâncias, a radioterapia externa é o tratamento de escolha.

Terapêutica paliativa das metástases ósseas dolorosas

• Terapêutica sistémica com 153Sm-EDTMP, 89Sr (Cloreto) ou 186Re (HEDP) • Terapêutica sistémica com bifosfonatos

Terapêutica sistémica com 153Sm-EDTMP, 89Sr (Cloreto) ou 186Re (HEDP) Dor com causa em depósitos secundários no esqueleto, refractária à terapêutica com anal gésicos convencionais, terapêutica anti-tumoral (QT ou hormonoterapia) ou sintomatologia multifocal impossível de controlar com radioterapia e com impor -tan te limitação da qualidade de vida.

O radiofármaco fixa-se nas lesões com actividade osteoblástica óssea aumentada com reacção à metástase óssea e que é posta em evidência pela cintigrafia óssea.

Contra-indicações 1) Crianças (relativo). 2) Hb < 9 g/dl. 3) Leucócitos < 4 × 103/dl. 4) Plaquetas < 135 × 103/dl. 5) DFG < 30 ml/min.

6) Não tem indicação na dor aguda ou crónica por compressão medular ou fractura patológica.

Requisitos

1) Cintigrafia óssea < 2 meses.

2) RT focal pode ser associada, no entanto, a hemicorporal deve ser descontinuada 3 meses antes.

3) QT mielossupressora deve ser descontinuada 4 semanas antes e não se deve recomeçar antes de 6-12 semanas pós-terapêutica com RF.

4) Perfil hematológico obrigatório com <7 dias. 5) CID – Aumento do risco, devido á mielossupressão. 6) Paragem dos bifosfonatos 48h antes.

7) Esperança de vida >4 semanas. Seguimento dos doentes

Devido ao risco de toxicidade medular, é obrigatório efectuar hemograma com pla -que tas 4 a 6 semanas após o tratamento.

A terapêutica pode ser repetida após 12 semanas se os valores hematológicos o per mi tirem. Bisfosfonatos

Vários ensaios clínicos randomizados avaliaram a eficácia da terapêutica com bisfos -fo natos em doentes com cancro prostático metastático. A evidência corrente sugere que os bisfosfonatos reduzem o turnover ósseo e aumentam ou mantêm a densidade mineral óssea (BMD), em doentes tratados com antiandrogénios.

Os bifosfonatos, inibindo a actividade osteoclástica, têm acção benéfica na abordagem da dor por metástases ósseas osteolíticas e osteoblásticas também no cancro prostático. Têm ainda benefícios no risco de complicações decorrentes da existência dessas metástases.

Estes análogos do pirofosfato bloqueiam a destruição óssea, sendo úteis no tratamento dos doentes com metástases osteoblásticas bem como no tratamento da metastização osteolítica. Pamidronato: Um bifosfonato de segunda geração, tem-se demonstrado eficaz no tratamento da metastização óssea relacionada com o Mieloma Múltiplo ou com o Cancro da Mama, tumores caracterizados por lesões ósseas de tipo lítico. Contudo, os resultados de um estudo de fase III controlado por placebo, com o pamidronato 90 mg, não mostrou redução dos eventos esqueléticos ou da dor óssea em doentes com carcinoma da próstata.(12)

Clodronato oral: Um estudo de fase III controlado por placebo revelou que nos doentes que iniciavam ou respondiam ao tratamento hormonal, havia um aumento ligeiro do intervalo de tempo para o aparecimento de novas lesões ósseas sintomáticas (p=0.08).(13) Elomaa et al(14)reportaram num estudo randomizado com 75 doentes, que 38% dos doentes tratados com clodronato oral descontinuaram o uso de analgésicos com -parados com 18% dos doentes do grupo de controlo, embora sem diferença estatisticamente significativa. Dado que esta diferença foi sobretudo evidente no primeiro mês, quando o clodronato foi administrado na dose de 3200 mg/dia, os autores concluíram que esta seria a dosagem mais eficaz. Contudo, a terapêutica com bisfosfonatos tem um efeito analgésico temporário, independentemente da sua eficácia, e esse efeito tende a ser mais marcado no início do tratamento.(15)

Clodronato endovenoso: Em alguns pequenos estudos tem sido sugerido efeito pa lia tivo na dor óssea, não confirmado em estudos randomizados.

Um destes estudos realizado por Ernest et al,(16) que envolveu 208 doentes com carcinoma da próstata hormono-refratário, o clodronato não demonstrou benefício clínico, estatisticamente significativo. Verificou-se uma tendência favorável no melhor controle da dor: 33% dos doentes tratados com clodronato vs 25 % dos tratados com placebo (diferença não estatisticamente significativa).

Em conclusão, em estudos randomizados o clodronato falhou na demonstração de benefício clínico significativo.

Ácido Zoledrónico (4mg, em infusão de 15’ cada 3-4 semanas): Pertence a uma nova geração de bisfosfonatos, sendo um aminobisfosfonato, extremamente potente, que actua especificamente no osso, tendo como principal acção a inibição da reab -sor ção óssea osteoclástica, sem afectar adversamente a formação, a mineralização ou as propriedades mecânicas do osso. É o único bisfosfonato com eficácia com -provada na prevenção de complicações ósseas em doentes com carcinoma da próstata. Num estudo multicêntrico e randomizado de fase III, foi significativamente mais eficaz do que o placebo, verificando-se aos 15 meses uma redução na percentagem de doentes com complicações esqueléticas (33% vs 44%, p=0.021) ou fracturas pato -ló gicas (13% vs 22%, p=0.015). Adicionalmente também se verificou um aumento significativo no tempo médio para o 1º evento esquelético ou fractura (p=0.011).(17) Esta foi a primeira evidência objectiva e significativa da eficácia do tratamento paliativo da metastização óssea nos doentes com carcinoma da próstata.

Os principais efeitos secundários do Ácido Zoledrónico são:

(As reacções adversas ao ácido zoledrónico são semelhantes às observadas para os outros bifosfonatos).

• Aumento da temperatura corporal: 10 a 20% • Síndrome gripal com febre (7%) e dor óssea (1%) • Reacções gastrointestinais: náuseas (1%), e vómitos (1%)

• Reacções locais: rubor ou edema no local de administração (<1%)

• Insuficiência renal (2,3%) - Valores idênticos foram encontrados para os doentes do grupo placebo no estudo que conduziu à aprovação do ácido zoledrónico no cancro da próstata com metástases ósseas

• Alterações laboratoriais: hipocalcémia, hipofosfatémia, hipomagnesiémia. • ONJ (osteonecrose da mandíbula): é um evento raro (inferior a 2%) mas se não

detectado a tempo pode ser grave. Deve ser prevenido pela manutenção de uma boa condição dentária e evitando as manipulações ósseas (por exemplo extrações den tárias) durante o tratamento com bisfosfonatos. Pode ocorrer com todos os ami nobisfosfonatos.

Importante

Monitorização do cálcio sérico e da creatinina.