Células Cardíacas

2.7 Células Cardíacas

As técnicas de patch-clamp contribuem com dados quantitativos que auxiliam o desenvolvimento de inúmeros modelos para diferentes espécies e regiões do coração. Todos esses modelos são baseados em descrições detalhadas das correntes iônicas vericadas em experimentos com miócitos isolados (JAFRI et al., 1998; LINDBLAD et al., 1996; LUO and RUDY, 1994; RASMUSSON et al., 1990a,b; WINSLOW et al., 1999; ZENG et al., 1995). O primeiro modelo que descreve o PA em células cardíacas foi proposto por DIFRANCESCO and NOBLE (1985) para Fibras de Purkinje. O modelo incorpora mecanismos de transporte ativo, como a bomba Na+_-K+_{, em}

resposta à crescente evidência experimental da época acerca da importância de tais processos na repolarização do PA.

Em 1977, BEELER and REUTER (1977) apresentaram um modelo para a ativi- dade elétrica em miócitos ventriculares. O modelo inclui equações para a concentra- ção e a corrente iônica de cálcio devido ao importante papel desse íon na contração do músculo cardíaco. O modelo LUO and RUDY (1994) é uma descrição mais de- talhada desse tipo de células cardíacas, pois inclui equações para as concentrações internas dos íons sódio e potássio e ainda, para concentração de cálcio no retículo sarcoplasmático. Entre os mais modernos modelos para esse grupo de células car- díacas, está o de BONDARENKO et al. (2004), o qual é de particular interesse neste trabalho.

2.7.1 O Modelo Computacional de Bondarenko et al.

BONDARENKO et al. (2004) desenvolveram um modelo computacional para miócitos ventriculares de camundongos que fornece informações quantitativas sobre o comportamento iônico dessas celulas. O modelo descreve o comportamento elétrico de miócitos oriundos das regiões do ápice e do septo cardíacos, para demonstrar que as diferentes expressões regionais de correntes de potássio podem explicar as variações regionais observadas quanto à repolarização dos miócitos cardíacos de camundongos. O modelo é baseado em um conjunto de 41 equações diferenciais ordinárias. As EDOs simulam correntes iônicas, bombas e a homeostase celular para reproduzir um PA. A Figura 2.7 apresenta um diagrama esquemático das correntes,

2.7 Células Cardíacas 20 uxos de Ca2+ _{e compartimentos físicos do modelo. O potencial na membrana (v)}

é descrito pela seguinte equação diferencial: −Cm

dv

dt = ICaL +Ip(Ca)+ IN aCa+ ICab+ IN a+ IN ab (2.22) + IN aK +IK,tof + IK,tos+ IK1+ IKs+ IKur

+ IKss +IKr+ ICl,Ca+ Iapp

onde Cm é capacitância da membrana celular; ICa,L é a corrente de cálcio tipo L

(L-type Ca2+ _{current); I}

p(Ca) é a bomba e cálcio (sarcolemmal Ca2+ pump); IN aCa

é uma corrente resultante do mecanismo ativo que troca dois íons Ca2+ _{por três}

íons Na+_{, denominada trocador Na}+_/Ca2+ _(Na+_/Ca2+ _{exchanger); I}

Cab é uma

corrente de fundo do íon Ca2+ (calcium background current); I

N a é uma corrente

rápida de sódio (fast Na+ _{current); I}

N ab é uma corrente de fundo do íon Na+

(sodium background current); IN aK é a bomba Na+-K+ (Na+/K+ pump); Ito,f

(rapidly recovering transient outward K+ _{current), I}

to,s (slowly recovering transient

outward K+ current), I

K1 (time-independent inwardly rectifying K+ current), IKs

(slow delayed rectier K+ _{current), I}

Kur (ultrarapidly activating delayed rectier

K+ current), IKss (noninactivating steady-state voltage-activated K+ current) e IKr

(rapid delayed rectier K+ _{current) são correntes de potássio; I}

Cl,Ca é uma corrente

de cloro (Ca2+-activated Cl− _{current); e I}

app uma corrente externa aplicada.

Muitas das equações para as correntes iônicas são baseadas no formalismo de HODGKIN and HUXLEY (1952), porém cadeias de Markov foram usadas para modelar as corrente iônicas: ICa,L, IN a e IKr. O modelo também possui diferentes

expressões para as correntes Ito,f, Ito,s, IKur e IKss para representar as variações

observadas nas regiões do ápice e do septo cardíacos (Maiores detalhes podem ser encontrados em (BONDARENKO et al., 2004)).

2.7 Células Cardíacas 21

Figura 2.7: Diagrama esquemático do modelo para correntes iônicas, bombas, uxos de Ca2+ _{e compartimentos subcelulares no modelo para miócitos}

ventriculares de camundongos (Adaptado de BONDARENKO et al. (2004)).

Concentrações Iônicas Intracelulares

Homeostase é a propriedade da célula regular o seu ambiente interno de modo a manter uma condição estável, mediante múltiplos ajustes dinâmicos controlados por mecanismos ativos de regulação como as bombas. Alguns modelos cardíacos consideram constantes as principais concentrações iônicas no meio intracelular, po- rém isso não é suciente para que um modelo descreva de forma quantitativa o PA. A manutenção da homeostase é fundamental para sobrevivência da célula, pois o acúmulo ou a perda de íons podem caracterizar estados tóxicos ou de insuciência, respectivamente. No modelo de BONDARENKO et al. (2004), a variação das con- centrações internas de sódio ([Na+_]

2.7 Células Cardíacas 22 foram modeladas a partir da equação:

d[x]i

dt = −Ix

AcapCm

VmyoF (2.23)

onde Ix é a corrente iônica que carrega o íon x, Acap é a área da membrana ce-

lular, Vmyo o volume do mioplasma, e F a constante de Faraday (SACHSE, 2004;

BONDARENKO et al., 2004). Dinâmica do Cálcio

O cálcio é extremamente importante em células cardíacas, pois desempenha um papel crítico na contração muscular. Existem vários mecanismos de controle ope- rando em diferentes níveis para assegurar que íon Ca2+ esteja presente em quanti-

dade suciente para executar suas funções. Além disso, uma falha em sua remoção pode levar a um estado de tensão constante do músculo cardíaco.

Nos vertebrados, a maior parte do Ca2+ está armazenado nos ossos, de onde pode

ser liberado através de estímulos hormonais para manter a concentração extracelular em valores próximos de 1,0 mM, enquanto as células mantêm sua concentração interior em cerca de 0,0001 mM. Devido a esse grande gradiente, as células podem rapidamente aumentar sua concentração interna simplesmente abrindo os canais iônicos. Porém, muita energia (ATP) precisa ser gasta para expulsar os íons Ca2+

e retomar a baixa concentração intracelular destes.

Além dos canais iônicos, mecanismos sosticados como bombas, compartimentos internos como o retículo sarcoplasmático (sarcoplasmic reticulum - SR) e proteí- nas denominadas buers (nas quais os íons Ca2+ _{se encontram fortemente ligados)}

atuam no controle de entrada/saída de cálcio nas células. A liberação de Ca2+

do SR é a segunda maior via de entrada desse íon no citoplasma, sendo mediada principalmente por canais que são também receptores: Ryanodine Receptors. Esses canais desempenham um importante papel nas células do músculo cardíaco, pois acredita-se que eles sejam responsáveis pelo mecanismo de Ca2+_{-induced Ca}2+ _re-

lease (CICR), no qual uma pequena quantidade de Ca2+ _{que entra na célula inicia}

uma explosiva liberação desse íon por parte do SR.

Os canais de cálcio tipo L são encontrados principalmente em aglomerados nos chamados túbulos T (BRETTE and ORCHARD, 2003). O cálcio que entra na

2.8 A Linguagem CellML para o Desenvolvimento de Modelos 23