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Microangiopatia e Lesão Endotelial Angiogénese e Vasculogénese Referências

Avaliação da Microangiopatia, da Lesão Endotelial e da Angiogénese Capilaroscopia

Referências

Biomarcadores de lesão endotelial e de angiogénese Biomarcadores de lesão endotelial

Endotelina-1(ET-1) Moléculas de adesão ICAM-1 (CD54) VCAM-1(CD106) Seletina-E (CD62E) Seletina-P (CD62P) Biomarcadores de angiogénese

Fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) Endostatina

Angiostatina

Referências

Microangiopatia e Lesão Endotelial

A vasculopatia, caracterizada por ativação endotelial e alteração do tónus vascular, parece ser o evento patogénico mais precoce na ES. Associa-se à presença de citocinas pró- inflamatórias, fatores que regulam a angiogénese, perda do controle redox, stress oxidativo e hipoxia. Envolve interações moleculares complexas, vários tipos celulares, nomeadamente células endoteliais e as suas células de suporte e células inflamatórias, e culmina em doença vascular severa e oclusiva [1].

O endotélio é um órgão metabolicamente ativo, complexo e altamente especializado, exercendo funções biológicas essenciais, sendo o seu funcionamento crítico para a remodelação dos vasos sanguíneos, através da angiogénese e vasculogénese, durante o crescimento e a reparação vascular [1]. Facilita a circulação sanguínea, assegura um estado anti-trombótico inibindo a agregação plaquetária excessiva, controla a adesão leucocitária e a migração celular e, por conseguinte, a inflamação, coordena o tónus vascular mantendo um equilíbrio entre as moléculas vasodilatadoras (ex.: óxido nítrico e prostaglandinas) e vasoconstritoras (ex.: ET-1 e PDGF - fator de crescimento derivado das plaquetas), previne a proliferação das células musculares lisas dos vasos, inibe a deposição de matriz extracelular e regula o transporte de nutrientes [1].

O endotélio exerce as suas funções reguladoras através da síntese de mediadores e a sua disfunção é um componente importante em doenças que se caracterizam pela existência de inflamação e fibrose como é o caso da Esclerodermia [1].

Na ES, as lesões mais precoces parecem residir nas células endoteliais, caracterizando-se por um aumento do espaço intercelular, vacuolização citoplasmática, proliferação da membrana basal e infiltração da parede vascular por linfócitos e vesículas celulares [2], sendo o fator(es) desencadeante(s) desconhecido(s). No entanto, as infeções víricas ou bacterianas, o stress oxidativo, a hipoxia, o fluxo sanguíneo turbulento, a hiperlipidemia, fatores irritantes do meio ambiente como o tabaco, entre outros, parecem ser despoletadores de processos inflamatórios e conduzirem à lesão, ativação e disfunção endotelial [1]. Segundo Nguyen et al., estas alterações parecem ser precedidas por apoptose das células endoteliais [3].

Perante a lesão, o endotélio responde rapidamente através de alterações nos níveis de óxido nítrico, prostaglandinas, ET1, fator de Von Willebrand e fator ativador do plasminogéneo, entre outros. Posteriormente, há a libertação de fatores de crescimento potentes que estão implicados na deposição da matriz extracelular, na ativação e proliferação das células musculares lisas dos vasos sanguíneos, pericitos e outras células

e estruturas adjacentes tornam a resposta do endotélio mais lenta e conduzem a uma remodelação vascular com alterações profundas na sua arquitetura [1].

As alterações vasculares afetam predominantemente os capilares e os pequenos vasos [4]. Os capilares caracterizam-se por apresentarem ansas distorcidas e irregulares em todos os órgãos envolvidos e estas alterações podem preceder o início de fibrose em meses ou anos [4]. A vasculopatia atinge todas as camadas e, vasos de maiores dimensões, apresentam hiperplasia fibrótica da íntima e das células musculares lisas da parede, com perda de elasticidade. O espessamento da íntima conduz à oclusão do vaso, despoletando a formação de trombose in situ [5]. A perda progressiva de capilares e a remodelação anormal dos vasos dão origem a um fluxo sanguíneo insuficiente, causando hipoxia crónica e severa. A hipoxia é o maior estímulo para a angiogénese e leva à produção de fatores que a despoletam [5]. Contudo, apesar da existência de hipoxia grave e aumento de fatores angiogénicos, a resposta angiogénica na ES é insuficiente, perpetuando o ciclo vicioso e levando à isquemia dos tecidos [6].

Angiogénese e Vasculogénese

A angiogénese é um processo complexo que consiste na formação de novos vasos a partir de vasos pré-existentes [7,8]. É controlada por fatores estimuladores (pró-angiogénicos) e inibidores (angiostáticos) cujo nível se encontra equilibrado em tecidos saudáveis [9] e depende da funcionalidade de uma série de moléculas, incluindo fatores de crescimento e seus recetores, proteínas da matriz extracelular, moléculas de adesão e enzimas proteolíticas [10,11].

Desempenha um papel primordial durante o desenvolvimento embrionário e, posteriormente, na vida adulta, em várias situações fisiológicas e patológicas como por exemplo, a inflamação crónica [7,8].

Durante este processo, há aumento da permeabilidade vascular, extravasão de proteínas plasmáticas que vão servir de suporte temporário à migração de células endoteliais, libertação de metaloproteinases pelo endotélio que vão romper a membrana basal vascular e conduzir à invasão do estroma circundante por células endoteliais. Esta invasão celular vai dar origem à formação de novos vasos, através da proliferação das células endoteliais e da organização das novas células em estruturas tubulares tridimensionais. A formação do lúmen dos vasos e a estabilização da parede dos mesmos por pericitos são os processos finais da angiogénese, levando à formação de uma rede funcional de novos capilares [4,10].

As células do sistema imune inato e adaptativo estão envolvidas nos mecanismos de ativação, proliferação e migração das células endoteliais através da libertação de mediadores pró-angiogénicos [4].

A vasculogénese é um processo que consiste na formação de novos vasos a partir de células progenitoras, derivadas da medula [4]. Estas adquirem características de células endoteliais maduras, expressam os seus marcadores e são incorporadas em novos vasos, em locais de isquemia [12].

A vasculogénese, após o nascimento, contribui para a reparação vascular em resposta à sua lesão, através da re-endotelização rápida dos vasos e formação de colaterais em tecidos isquémicos. As células endoteliais são mobilizadas da medula óssea para a circulação em resposta ao stress e/ou sinais relacionados com a existência de lesão vascular, migrando para os locais lesados através do endotélio, e contribuem para a formação de novos vasos/ reparação dos existentes, trabalhando em conjunto com as células endoteliais maduras pré- existentes [4,13].

A resposta angiogénica encontra-se enfraquecida na ES [4] e a evidência aponta para a existência de um desequilíbrio entre fatores angiogénicos e angiostáticos [4] assim como para uma diminuição da atividade angiogénica dos linfócitos e monócitos do sangue periférico [4]. Apesar disso, o nível de vários mediadores pró-angiogénicos, tais como o VEGF que é um dos mais potentes, tem-se revelado aumentado na pele e no sangue periférico [4, 14-17] o que contrasta com a existência de uma vascularização insuficiente [4].

A exposição prolongada ao VEGF dá origem à formação de uma rede capilar caótica, com formas irregulares e capilares ectasiados, alterações que são encontradas na capilaroscopia de doentes com ES [4].

Para além disso, os recetores do VEGF (VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3) estão sobre expressos nas células endoteliais dos microvasos da pele [6,18]. No entanto, há estudos que apontam para a existência de uma discrepância entre a expressão do VEGF e dos seus recetores e outros para uma sinalização deficitária dos recetores ao nível das células endoteliais dos microvasos [4,18,19], podendo ambos os mecanismos contribuir para uma angiogénese insuficiente.

O aumento da expressão da isoforma do VEGF com propriedades antiangiogénicas, o VEGF 165b, formada através de um splicing alternativo de uma região não codificadora do exão 8, e que atua inibindo a angiogénese estimulada pela hipoxia e através de uma inibição competitiva do VEGF 165, parece ser outra explicação para a existência de uma angiogénese ineficaz [20, 21].

prolongado, resultando na fusão de microvasos imaturos e formação de uma rede caótica de capilares gigantes [6, 9, 19].

Uma explicação alternativa para a angiogénese insuficiente na ES, poderá residir no aumento de fatores angiostáticos como a endostatina [22, 24] e a angiostatina [23, 24].

Para além da angiogénese ineficaz, há evidência de que uma vasculogénese insuficiente possa contribuir para a patofisiologia da ES [4]. No entanto, os estudos publicados na literatura são contraditórios relativamente ao papel das células progenitoras das células endoteliais circulantes na ES [4].

Referências

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