3 MATERIAS E MÉTODOS.
4.1 Características dos pacientes
Os dados clínicos dos pacientes com SN, resultados da análise da histologia glomerular, taxa de filtração glomerular e outras variáveis relacionadas com SN estão descritas no quadro1. Dos 49 pacientes com SN, 25 (51,0%) eram do sexo feminino. A idade média dos pacientes foi 39.012.1 anos. A excreção de proteína urinária média de 24 horas estava no intervalo nefrótica em5.5 2.4 g/24 h, e a albumina do soro diminuiu em 2.7 08.6 g/dl. A taxa de filtração glomerular média foi de72.3 23.4 ml/min/1.73m2. Entre os resultados das biopsias renais, o diagnóstico das glomerulopatias, mostrou maior presença glomerulosclerose segmentar e focal/ lesão mínima (40,81 %).Trinta e cinco pacientes estavam sendo tratados com inibidores da ECA ou de um antagonista do receptor da angiotensina II. Nenhum paciente havia iniciado terapia imunossupressora. Trinta e dois pacientes tinham edema periférico clinicamente detectável.
Tabela 2 -Características clinicas e demográficas
Pacientes com Glomerulopatia (n=49)
Idade (anos) 39.012.1
Sexomasculino 24 (49%)
Diagnóstico da Biopsia Renal GESF/ML MN MPGN IgAN 20 (40,81%) 10 (20,4%) 6 (12,2 % ) 4 (8,16%)
Hipertensão Arterial 29 (59 % )
Média eGFR (ml/min/1.73m2) 72.323.4
Inibidor da ECA / AT1R bloqueador 35 (71%)
Albumina no soro (g/dL) 2.7 0.86
Colesterol Total (mg/dL) 286.198.3
LDL Colesterol 180.268.3
HDL Colesterol 67.321.0
Triglicerideos (mg/dL) 254.494.2
Taxa de excreção de proteína 24h
(g/24h/1.73m2) 5.52.4
Tabela 2.GESF: focal e segmentar glomerulosclerosis; ML: lesões mínimas; MN: nefropatia membranosa; IgAN: nefropatia por IgA; MPGN: Glomerulonefrite membranosa; ACE: enzima conversora da angiotensina; AT1R: 1 do receptor de angiotensina. Valores expressos como media desvio padrão. Teste estático usado p<0.05.
Como esperado, a DILA foi reduzida em pacientes SN (6.751.3 vs. 3.71.7%, p< 0.001), quando comparado com o grupo controle. Os pacientes foram avaliados em um momento segundo momento, com o uso da nitroglicerina, não sendo observada diferença significativa na dilatação entre os pacientes com SN e o grupo controle.
Pacientes com SN tinham níveis mais elevados de ICAM-1 (616.6219.7 vs. 398.1109.8ng/mL, p<0.001) e syndecan-1 (180.364.1 vs. 29.310.8ng/ml, p<0.001).
Nenhuma diferença significativa foi observada no e-selectina(129.954.2 vs.
115.152.3ng/ml, p=0.396). Associação entre as características da síndrome nefrótica ebiomarcadores endoteliais são mostrados na tabela 3.
Após o ajuste para idade e taxa de filtração glomerular, syndecan-1 foi significativamente associada com 24 horas de excreção urinária de proteínas, colesterol LDL, colesterol HDL e triglicerídeos. ICAM-1 foi associado apenas com o colesterol total no soro,
enquanto que a E-selectina foi associada a colesterol LDL. A DILA foi associada com o colesterol total no soro e colesterol LDL.
Tabela 3 - Dilatação fluxo-mediada e marcadores endoteliais
Albumina no Soro Colesterol Total Colesterol LDL Colesterol HDL Triglicerídeos Excreção de proteína urinária 24h DILA -0.008 p=0.957 -0.289 p=0.014 -0.306 p=0.005 -0.050 p=0.638 0.061 p=0.583 0.003 p=0.982 Syndecan 0.009 p=0.967 0.304 p=0.006 0.311 p=0.003 0.360 p=0.001 0.285 p=0.019 0.333 p=0.002 ICAM-1 -0.085 p=0.574 -0.328 p=0.026 0.129 p=0.089 0.011 p=0.941 -0.096 p=0.525 0.120 p=0.427 E- selectina 0.179 p=0.230 -0.292 p=0.012 -0.283 p=0.023 -0.020 p=0.895 -0.009 p=0.955 0.124 p=0.407
DILA: Dilatação Fluxo Mediada
Nos pacientes com SN, houve uma correlação forte e inversa entre Osyndecan e a dilatação mediada por fluxo(r=-0.519, p<0.001).Para melhor avaliar a relação entre as características síndrome nefrótica, lesões endoteliais e lesão doglicocalix, realizamos dois modelos de regressão linear tendo a dilatação fluxo-mediada como variável dependente.
No primeiro modelo, incluímos todas as seguintes variáveis: gêneros, idade, taxa de filtração glomerular e todas variáveis relacionadas à SN (proteinúria de 24 horas, albumina sérica, colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL e triglicerídeos).
As variáveis independentemente associadas à dilatação fluxo-mediada foram: idade, colesterol LDL e excreção urinária de proteínas de 24 horas. No segundo modelo, nós adicionamos todos os biomarcadores endoteliais e glicocalix: ICAM-1, E-selectina e Syndecan-1. Curiosamente, apenas syndecan-1 foi independentemente associada DILA.
Tabela 4 - Síndromenefrótica vs. biomarcadores
Variável 1° Modelo 2°Modelo(Biomarcadores endoteliais
eglicocálix) Coeficienteβ padronizado P Coeficiente β padronizado P Sexo (Masculino) 0.183 0.367 0.16 0.907 Idade (anos) 0.412 0.031 0.068 0.705 TFG(ml/min/1.73m2) 0.054 0.780 0.090 0.613 Albumina no soro (g/dL) 0.126 0.520 0.183 0.309 Colesterol Total (mg/dL) -0.317 0.230 0.250 0.300 Colesterol LDL (mg/dL) 0.433 0.002 0.171 0.474 Colesterol HDL (mg/dL) 0.183 0.914 0.086 0.587 Trigliceridios (mg/dL) --0.039 0.838 -0.130 0.482 Excreção urinária de proteínas 24- hora(mg/1.73m2) -0.393 0.021 -0.289 0.191 ICAM-1 (ng/mL) - - -0.151 0.336 E-selectina (ng/mL) - - -0.275 0.130 Syndecan (ng/mL) - - -0.464 0.009
5 DISCUSSÃO
No presente estudo, foi demonstrado pela primeira vez que pacientes com SN a significância de danos no glicocálix endotelial, como demonstrado por níveis elevados de syndecan-1. Além disso, os danos glicocálix endoteliais estão associados a diversas características laboratoriais da SN (excreção urinária de proteínas 24 horas, LDL-colesterol, HDL-colesterol e triglicérides) e parece haver uma ligação entre a síndrome nefrótica e disfunção endotelial nesses pacientes.
É já conhecido que os pacientes com SN tenham disfunção endotelial demonstrado por uma redução na DILA (WATSS et al., 2001). Além disso, estes doentes têm também níveis elevados de ativação dos biomarcadores endoteliais (TKACZYK et al., 2008; MALYSZKO et al., 2005). Na primeira parte de nosso estudo, confirmou estes dados em nossa população. Apesar de ICAM-1 nível foi elevado em pacientes com SN, não foram encontradas diferenças significativas em relação ao e-selectina. Isto está de acordo com um estudo anterior, em que os pacientes nefróticos tinhamníveis mais elevados de ICAM-1, mas não da e-selectina (MALYSZKO et al., 2005). Nosso estudo adiciona ao corpo de conhecimentos sobre a lesão endotelial na síndrome nefrótica, demonstrando que não só as células endoteliais são ativadas, mas também há danos significativos no glicocálix endotelial.
Já foi demonstrado que syndecan-1 é elevado em doentes com insuficiência renal avançada (PADBERG et al., 2014). Para excluir esse viés, foram incluídos apenas os pacientes com eGFR> 60 mL / mi / 1,73m2, por isso é altamente improvável que este aumento na syndecan-1 é secundária à insuficiência severa. Além disso, todas as correlações foram ajustadas para idade e função renal. Mesmo após esses ajustes, danos glicocálix na síndrome nefrótica foi associada com quase todos os recursos para síndrome nefrótica (lipídios níveis séricos da fração de excreção urinária de proteínas 24h).
O glicocálix endotelial desempenha um papel importante na detecção, a transmissão e transdução de forças mecânicas de fluido na superfície extracelular em respostas biológicas na membrana celular, o citoesqueleto, placas de adesão basal, e junções intercelulares (APHOSUS; RODSETH, 2014). A importância de glicocálix como um mecanismo de sensor, transmissor e na mediação de libertação de NO e remodelação de células foi também demonstrada in vitro e in vivo (YEN et al., 2015). Uma degradada induzida pelo fluxo glicocálix promove disfunção endotelial, que leva à aterosclerose, a causa subjacente da maioria dos ataques cardíacos, derrames, aneurismas, e desordens vasculares
periféricas (NOBLE et al., 2008). De acordo com esta fisiopatologia, DILAfoi inversamente associada com syndecan-1 níveis em nossos pacientes nefróticos.
Em estudos anteriores, o grupo de irlandês divulgou que dislipoproteinemia foi provavelmente a principal causa da disfunção endotelial em artérias conduta de pacientes com SN, sugerindo que é a base para o risco aumentado de doença cardiovascular (WATTS, 2002). Nos nossos dados, LDL-colesterol também foi independentemente associada com DILAapós o ajuste para vários fatores de confusão. No entanto, quando syndecan-1 foi incluído no multivariado modelo, manteve-se como a única variável associada DILA e LDL- colesterol não era associado com DILA.
Considerado em conjunto, nossos dados nos permite sugerir que glicocálix, em, além de ser uma estrutura danificada na síndrome nefrótica, tem um importante papel na promoção da disfunção endotelial em pacientes. Esta informação é importante, assim como as futuras intervenções com o objetivo de estabilizar a estrutura do glicocálix, podendo também reduzir o progresso da aterosclerose nestes pacientes.
Nosso estudo teve algumas limitações. Em primeiro lugar, devido à secção transversal desenho do estudo, não podemos concluir que há uma associação causal entre glicocálix aos danos endoteliais e disfunção endotelial. No entanto, a falta de associação entre DILA e síndrome nefróticaapós a adição de níveis syndecan-1 apoia fortemente.
Em segundo lugar, nós não acompanhamos estes pacientes para verificar se syndecan-1, retornaram ao nível basal após remissão da SN.
6 CONCLUSÃO
Para a primeira vez que se demonstrou que syndecan-1, um marcador deglicocálix ao dano endotelial, é maior em pacientes com síndrome nefrótica, a função renal e quase normal. Além disso, nós determinamos sua associaçãocom características síndrome nefrótica e sugerem que pode ter um papel nadisfunção endotelial destes pacientes.
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