Foram selecionados, de acordo com os critérios de inclusão, 42 pacientes, aos quais, a partir de maio de 2003, aplicou-se o protocolo terapêutico, como explicitado na seção de casuística e métodos. Durante a primeira etapa de exames clínicos, laboratoriais, radiológicos e ecocardiográficos, seis pacientes foram excluídos, cinco por não apresentarem os critérios de seleção para dilatação do ventrículo esquerdo ao ecocardiograma e um por hipotireoidismo clínico e laboratorial.
Permaneceram 36 indivíduos, número muito arriscado para a realização de um estudo prospectivo, tendo em vista que o cálculo amostral indicava a necessidade de 32. Em junho de 2003, fez-se a seleção de mais seis, a partir dos mesmos critérios anteriormente utilizados. Em razão disso, ocorreu a existência de duas datas de início da pesquisa, a primeira em 31 de maio de 2003 e a segunda em seis de julho do mesmo ano. A partir dessas datas, todos foram atendidos individualmente, a princípio semanalmente, até se conseguir a otimização terapêutica protocolada.
Os atendimentos foram, posteriormente, espaçados a intervalos quinzenais e até mensais, conforme tolerassem o regime terapêutico instituído. Durante o período de acompanhamento, em nenhum dos selecionados diagnosticou-se qualquer co-morbidade incluída nos critérios de exclusão. O tempo médio de observação dos pacientes, desde a data inicial da otimização da dosagem de maleato de enalapril, foi de 119 (±14,5) dias - aproximadamente quatro meses (3,9 meses) - levando-se em conta as duas datas referidas para o início deste trabalho. Na fase II, a partir da data de início do carvedilol ou placebo, o tempo médio de observação foi de 130 (± 15) dias.
Dos 42 pacientes inicialmente recrutados, 39 completaram a fase I do estudo, durante a qual foram perdidos três por motivos diversos. A primeira perda ocorreu em final
de julho de 2003, quando o indivíduo identificado pelo número de ordem 17 apresentou morte súbita durante condições habituais de sua vida. A segunda perda ocorreu em agosto de 2003, quando, durante teste de caminhada de seis minutos, o paciente com número de ordem cinco apresentou taquicardia ventricular sustentada, sendo atendido e internado no Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (HC - UFMG). Durante o atendimento de urgência, observou-se a recuperação espontânea no ritmo sinusal. Foi tratado com implante de marcapasso definitivo e aumento da dosagem de amiodarona de 300 para 600mg por dia, além do carvedilol, motivo pelo qual foi retirado da pesquisa. A terceira perda ocorreu em outubro de 2003, pelo fato de o paciente com número de ordem 23 ter se ausentado da última etapa de exames por estar internado em Diamantina (MG) com diagnóstico de orquite aguda.
Outro paciente número de ordem 39 foi acometido por acidente vascular cerebral isquêmico em 17/08/2003, o que ocasionou hemiplegia espástica em dimídio direito. Por esse motivo, foram perdidos seus dados relacionados à avaliação da classe funcional, todavia não foi excluído das outras avaliações. O paciente identificado pelo número de ordem 45, em agosto de 2003 (05/08/2003) precisou de internação no HC- UFMG por período de cinco dias por descompensação cardíaca. Nessa época, as dosagens de enalapril foram reduzidas até 10mg duas vezes ao dia, sendo intensificado o tratamento com diuréticos e digoxina, além do estabelecimento do uso de dobutamina. Como ele desenvolveu bradicardia sintomática em decorrência do tratamento com digoxina, foi implantado marcapasso definitivo. Recebeu alta após 18 dias em uso da medicação nas dosagens protocoladas, exceto espironolactona, por ter apresentado hiperpotassemia (mais de 6mEq/L). Outro paciente, identificado pelo número de ordem um, foi internado no HC – UFMG, em 25/08/2003, para tratamento cirúrgico de apendicite aguda, não ocasionando dificuldade em seu seguimento durante a pesquisa (FIG. 2).
Na etapa seguinte, fase II (carvedilol/placebo), ocorreram três perdas de acompanhamento, sendo duas no grupo placebo e uma no grupo carvedilol. A primeira se deu dias após a randomização dos grupos. O paciente de número de ordem 45, sorteado para o grupo placebo, faleceu em decorrência de insuficiência cardíaca refratária depois de longo período de internação em Centro de Terapia Intensiva. A segunda, também no grupo placebo, verificou-se após um mês da randomização, quando o paciente número de ordem 44 relatou intolerância incapacitante à nova medicação utilizada.
Em meados do segundo mês de observação da fase II, registrou-se a terceira e última perda, quando uma paciente do grupo carvedilol, número de ordem 41, morreu subitamente durante o sono (FIG. 3). No último dia de exames dessa fase, o indivíduo com número de ordem 10 (grupo placebo) queixou-se de piora clínica importante que vinha ocorrendo há uma semana, mudando de classe funcional I para IV. Diagnosticou-se bloqueio átrio-ventricular total, sendo então encaminhado para implante de marcapasso definitivo.
Portanto, durante a fase I, três pacientes necessitaram de internação por motivos cardiovasculares (um por taquicardia ventricular sustentada, outro por acidente vascular cerebral e outro por descompensação da ICC), ou seja, 7,14% (3/42), além da ocorrência de um óbito (2,38% - 1/42) por morte súbita. Na fase II, houve apenas uma internação, que culminou no óbito por ICC refratária, e outra ao final do estudo para implante de marcapasso 2/39 (5,13%).
As características demográficas, clínicas, radiológicas, ecocardiográficas, neuro-hormonais e inflamatórias podem ser encontradas na TAB. 1. A idade média era de 47,81 anos, 30 masculinos e 12 femininos, 21 brancos, 13 pardos e oito negros (TAB. 1).
Quando se iniciou o estudo, 78,6% dos pacientes estavam em uso de enalapril, 11,9% de captopril e 4,8% de losartan. A dose de enalapril mediana (intervalo
interquartílico) foi de 10mg/dia (10), captopril 25mg/dia (25) e loasartan 50mg/dia. A espironolactona era prescrita para 36,5%, a furosemida para 24,3%, digoxina para 19,5%, amiodarona para 56,0% e hidroclorotiazida para 4,8% dos 42 pacientes (TAB. 1).
Ao término da fase I, atingiu-se a dosagem de 40mg/dia para o enalapril em 97,4% dos pacientes e em 94,9% utilizou-se espironolactona na dose de 25mg/dia. Apenas um participante não fez uso de maleato de enalapril em decorrência de tosse, não se observando, no grupo estudado, outros efeitos adversos atribuíveis aos iECAs. Em duas pessoas precisou-se se suspender a espironolactona por hiperpotassemia (4,8%, 2/42); em outros dois observou-se ginecomastia (4,8%, 2/42) e um queixou-se de mástalgia (2,8%, 1/42).
FIGURA 3 - Evolução do estudo.
Início fase iSRAA n=42 Término da fase iSRAA n=39 iSRAA + Carvedilol n=19 iSRAA + Placebo n=20 Fim do Estudo n=18 Fim do Estudo n=18 Morte Súbita = 1 TVS = 1 Perda de seguimento = 1 Morte Súbita = 1 Fase I
TABELA 1
Características gerais da amostra
Variável Valor Número 42 Idade (anos) 47,81 ± 10,41 Sexo M/F 30/12 Brancos 21 (51,2%) Negros 8 (19,5%) Pardos 13 (29,3%) NYHA I 21 (51,2%) NYHA II 14 (31,7%) NYHA III 7 (17,1%) FC* 63±14 QRS≥120mseg 25 (59,5%) Score Framingham** 2,0 (1,0-3,5)
PAS Decúbito dorsal** 114 (105 – 120)
PAS Ortostatismo** 105 (95 – 120)
PAD Decúbito dorsal** 75 (70 – 80)
PAD Ortostatismo ** 70 (60 – 78) Creatinina** 1,0 (0,9 – 1,2) Uréia* 31,9 ± 9,1 Sódio** 140,5 (138 – 142) Potássio * 4,4 ± 0,3 Índice cardiotorácico* 0,53 ± 0,06
Diâmetro da artéria pulmonar direita** 12 (12 - 15)
Distribuição vascular pulmonar normal 8/42 (19,0%)
Distribuição vascular pulmonar balanceada 12/42 (28,6%)
Distribuição vascular pulmonar invertida 22/42 (52,4%)
DAE* (mm) 39,5 ± 7,1 VED** (mm) 61 (56 – 67) VED/ASC* 37,1 ± 5,9 VES* (mm) 50,8 ± 9,8 FEVE* (%) 43,2 ± 14,5 VDFVE** ml 146,0 (126,0 - 190,5) VSFVE** ml 75,0 (58,0 - 111,5) iMassa** g/cm2 146,1 ± 39,8 Índice de TEI* 0,79 ± 0,30 BNP** pg/ml 111,5 (22,7 - 299,1) MIP1α** pg/ml 126,5(102,9 - 154,0) MCP1** pg/ml 112,1(84,6 -194,7) RANTES** pg/ml 5466,7(2780,2 - 10210,7) Anti β1 – ARAb 0,38 ± 0,62 Anti-M2RAb 1,10 ± 0,93 IECA 37/42 (90,5%) AT1 ant 2/42 (4,8%) Espironolactona 15/42 (36,5%) Digoxina 8/42 (19,5%) Furosemida 10/42 (24,3%) Hidroclorotiazida 2/42 (4,8%) Amiodarona 23/42 (56,0%) Warfarin 4/42 (9,5%)