Carcinogênese e Progressão Tumoral

O mecanismo da carcinogênese inicia-se quando o agente carcinogênico incide sobre uma célula normal induzindo alterações sobre a molécula de DNA. Esse fenômeno é denominado de mutação genética. As células cujo material genético foi alterado passam a receber instruções erradas para as suas atividades. As alterações podem ocorrer em genes especiais, denominados oncogenes que quando ativados transcrevem proteínas com função regulatória positiva de eventos celulares ligados à estimulação do ciclo celular de duplicação e proliferação, e são responsáveis pela malignização das células normais (CORTNER & WOUDE, 1997). Os produtos de genes supressores de tumor são proteínas com função regulatória negativa de crescimento e sua perda de função também promove a carcinogênese (PERKINS & STERN, 1997). Essas células diferentes passam a ser denominadas de cancerosas (Figura 4).

Figura 4: Fluxograma mostrando a base molecular do desenvolvimento do câncer (COTRAN

et al., 1994).

Essas células cancerosas são, geralmente, menos especializadas nas suas funções do que as suas correspondentes normais. Conforme as células cancerosas vão substituindo as normais, os tecidos invadidos vão perdendo suas funções. A invasão dos pulmões gera alterações respiratórias, a invasão do cérebro pode gerar dores de cabeça, convulsões, alterações da consciência etc (COTRAN et al., 1994).

O processo de carcinogênese, em geral ocorre lentamente, podendo levar vários anos para que uma célula cancerosa prolifere e dê origem a um tumor visível. Esse processo passa por vários estágios antes de chegar ao tumor. O primeiro deles é a iniciação que ocorre

quando as células sofrem o efeito dos agentes carcinógenos que provocam modificações em alguns de seus genes. Nesta fase as células se encontram, geneticamente alteradas, porém ainda não é possível se detectar um tumor clinicamente. Encontram-se "preparadas", ou seja, "iniciadas" para a ação de um segundo grupo de agentes que atuará no próximo estágio (ABBAS et al., 2003a).

No segundo estágio da carcinogênese, a promoção, as células geneticamente alteradas, ou seja, "iniciadas", sofrem o efeito dos agentes cancerígenos classificados como oncopromotores. A célula iniciada é transformada em célula maligna, de forma lenta e gradual. Para que ocorra essa transformação, é necessário um longo e continuado contato com o agente cancerígeno promotor. A suspensão do contato com agentes promotores muitas vezes interrompe o processo nesse estágio. Alguns componentes da alimentação e a exposição excessiva e prolongada a hormônios são exemplos de fatores que promovem a transformação de células iniciadas em malignas (COTRAN et al., 1994).

O terceiro e último estágio é a progressão, que se caracteriza pela multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. Nesse estágio o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas (COTRAN et al., 1994).

As células alteradas passam então a se comportar de forma anormal. Multiplicam-se de maneira descontrolada, mais rapidamente do que as células normais do tecido à sua volta, invadindo-o. Geralmente, têm capacidade para formar novos vasos sanguíneos que as nutrirão e manterão as atividades de crescimento descontrolado. Adquirem também a capacidade de se desprender do tumor e de migrar. Invadem inicialmente os tecidos vizinhos, podendo chegar ao interior de um vaso sanguíneo ou linfático e, através deles, disseminar-se, chegando a órgãos distantes do local onde o tumor se iniciou, formando as metástases (Figura 5). Dependendo do tipo da célula do tumor, alguns dão metástases mais rápido e mais precocemente, outros o fazem bem lentamente ou até não o fazem (ABBAS et al., 2003a).

Figura 5: Cascata metastática.

As metástases são decorrentes do desenvolvimento da malignidade que ocorre a nível celular e molecular através de vários passos independentes entre si. Mutações sequenciais de genes relacionados à proliferação celular e crescimento local podem acumular-se numa única célula, originando uma expressão de potencial tumoral ou metastático. Portanto, a metástase é resultante de um acúmulo de mutações determinadas pelos carcinógenos que, dessa forma, envolve uma série de eventos genéticos sequenciais, cada um aumentando a capacidade de um determinado clone celular de multiplicar-se e invadir tecidos vizinhos. As células malignas nesse estágio da progressão apresentam características peculiares com alterações morfofisiológicas, como mostra a Figura 6 (ROITT et al., 2003b).

Invasão dos Vasos Célula Transformada

CélulasNeoplásicas Tumor

Neovascularização

E-caderinas

Embolização

Adesão ao Endotélio Extravasamento

Figura 6: Desenho esquemático de uma célula maligna mostrando as alterações

morfofisiológicas decorrentes das mutações sucessivas do processo de progressão tumoral.

As células que adquirem características acima descritas se multiplicam rapidamente, invadem os tecidos circunjacentes e os vasos neoformados e colonizam a distância formando as metástases. Os tumores primários formados por essas células são denominadas neoplasias

malignas. Por outro lado, um tumor benigno significa simplesmente uma massa localizada

de células que se multiplicam vagarosamente e se assemelham ao seu tecido original, raramente constituindo um risco de vida, como podemos observar na Figura 7 (COTRAN et al., 1994)

Transdução Aberrante do Sinal

Expressão de Oncogenes Perda de Genes Supressores de Tumor Desregulação de Fatores de Crescimento ou

Receptores Supressores de Tumor

Secreção de Metaloproteinases da matriz de Tumor Secreção de Fatores de Crescimento Secreção de Fatores de Crescimento Autócrinos

Figura 7: Comparação entre tumor benigno do miométrio (leiomioma) e tumor maligno de

origem semelhante (leiomiossarcoma) (COTRAN et al., 1994).

A proliferação da massa tumoral maligna é desprovida de propósito, agride o organismo hospedeiro e é virtualmente autônoma e ocorre às expensas das reservas metabólicas e nutricionais do hospedeiro. Hoje está claro que a autonomia tumoral é relativa: ela depende da vasculatura, nutrição e estímulos endócrinos e parácrinos do hospedeiro (ROITT et al., 2003b).

Os diferentes tipos de câncer correspondem aos vários tipos de células do corpo. Existem diversos tipos de câncer de pele porque a pele é formada de mais de um tipo de célula. Se o câncer tem início em tecidos epiteliais como pele ou mucosas ele é denominado

carcinoma. Se começa em tecidos conjuntivos como osso, músculo ou cartilagem é chamado