Classificação funcional e toxicidade

Atualmente, existem mais de quarenta e cinco anti-histamínicos sintetizados em todo o mundo, representando um dos grupos terapêuticos mais importantes e amplamente utilizado no tratamento das doenças alérgicas (Tabela 1).1,6,37 _{Funcionalmente, os anti-}

histamínicos dividem-se em clássicos (primeira geração ou sedativos) e não clássicos (segunda geração ou não sedativos),1,4,38 _{diferindo ao nível das propriedades estruturais, farmacológicas}

e efeitos adversos.20

Os anti-histamínicos de primeira geração foram introduzidos antes da existência das atuais agências reguladoras que autorizam a introdução de novos medicamentos no mercado.1

Deste modo, tais fármacos não foram submetidos a estudos farmacológicos atualmente exigidos às novas moléculas, implicando que vários aspetos farmacocinéticos e farmacodinâmicos não tenham sido totalmente clarificados.1,3 _{Os anti-histamínicos de}

primeira geração atravessam facilmente a barreira hematoencefálica (BHE), interagindo com recetores H1 presentes em membranas pós-sinápticas de neurónios histaminérgicos no SNC. De

facto, mesmo em concentrações terapêuticas, estes compostos ocupam mais de 70% dos recetores H1 centrais.1,38 Consequentemente, estes fármacos interferem claramente com a

neurotransmissão histaminérgica e tendem a causar sonolência, sedação, fadiga e perturbação das funções cognitivas, capacidade de memória e do desempenho psicomotor, entre outros.2,8 _{A tomografia de emissão de positrões (PET) é uma técnica de diagnóstico}

médico utilizada para demonstrar a percentagem de penetração de um anti-histamínico no SNC, fornecendo uma relação entre essa percentagem e os efeitos secundários evidenciados (Figura 4).1 _{Os efeitos a nível central são deveras o principal potencial tóxico deste grupo}

terapêutico,2,8 _{sendo resultado da lipofília dos fármacos em questão e da sua fraca afinidade}

para a glicoproteína P (gp-P). Esta é uma importante proteína envolvida no transporte de moléculas, nomeadamente nutrientes ou xenobióticos, a qual está localizada, entre outras zonas, na BHE.39 _{Por outro lado, ações antimuscarínicas (midríase, xerostomia, secura ocular,}

retenção urinária, obstipação), anti-α-adrenérgicas (tonturas, hipotensão ortostática) e anti- serotoninérgicas (aumento do apetite e consequente ganho de peso) explicam também outros efeitos adversos apontados aos anti-histamínicos clássicos.1,2,8 _{Tais eventos podem ser,}

portanto, atribuídos à fraca seletividade destes agentes para os recetores H1. Esta baixa

seletividade, por sua vez, relaciona-se com o facto de os anti-histamínicos clássicos terem sido desenvolvidos com base no mesmo esqueleto químico de alguns antagonistas muscarínicos, tranquilizantes, antipsicóticos e antihipertensores. Assim, os fármacos em questão acabam por interagir com recetores de outras aminas biologicamente ativas.2,8 _Note-

se que os efeitos adversos referidos podem prejudicar o desempenho de atividades diárias e até levar ao abandono do tratamento, devido ao excesso de cansaço e mal-estar.38

Figura 4 – Penetração (visível pela cor vermelha) de (A) um anti-histamínico de primeira geração e de (B) um anti-histamínico de segunda geração no cérebro humano, evidenciada por PET. (adaptado de Church et al. 2010)8

Contrariamente aos de primeira geração, os anti-histamínicos não clássicos têm efeitos centrais inferiores ou até negligenciáveis. De facto, foi evidenciado por PET que, ocupam pouco mais de 20% dos recetores H1 no SNC, mostrando, aliás, maior afinidade para

recetores periféricos.1,4,39 _{Apesar do tamanho molecular inferior, em comparação com os anti-}

histamínicos de primeira geração, e de, hipoteticamente, pequenas moléculas penetrarem mais facilmente na BHE, esta característica parece ser pouco importante neste âmbito. A sua

limitada penetração na BHE deve-se principalmente ao facto de serem substratos para a gp-P, a qual medeia o seu efluxo a partir do SNC. São também moléculas lipobóficas, comparativamente aos anti-histamínicos de primeira geração, o que também dificulta a sua passagem através da BHE.38,39 _{Apesar do que foi referido, é necessária cautela ao considerar}

que todos os anti-histamínicos de segunda geração são completamente livres de possíveis efeitos sedativos, uma vez que a sobredosagem pode levar ao aparecimento de sedação.4

Além disso, há que ter presente que nem todos os indivíduos reagem de modo similar a todos os anti-histamínicos, sendo que aqueles que respondem satisfatoriamente a um composto poderão não responder a outro.3 _{A vulnerabilidade a efeitos no SNC pode, naturalmente, ser}

mais evidente nalguns grupos populacionais nomeadamente em mulheres, idosos ou pessoas com disfunções hepáticas ou renais.8

Salienta-se ainda que, anti-histamínicos não clássicos são relativamente livres de efeitos antimuscarínicos, anti-α-adrenérgicos e antiserotoninérgicos,1 _{o que se deve à sua}

elevada seletividade para os recetores H1, não exibindo afinidade relevante para outros tipos

de recetores.38

Ainda no contexto da toxicidade por parte do grupo farmacológico em causa, muito se estudou acerca do seu potencial cardiotóxico. De facto, alguns anti-histamínicos de primeira geração orais, como a Prometazina, quando em sobredosagem, demonstraram poder originar taquicardia sinusal, prolongamento do intervalo QT e arritmias ventriculares.1,2,8 _{Dos estudos}

efetuados, constatou-se que o potencial cardiotóxico associado a anti-histamínicos de primeira geração é dose-dependente,3 _{mas não é específico da classe, nem ocorre pela sua}

ação nos recetores H1.1,6,8 De facto, a cardiotoxicidade em causa manifesta-se devido ao

bloqueio exercido em canais de potássio e canais de sódio ao nível cardíaco.1

A evidente cardiotoxicidade levou a que agências reguladoras do medicamento exigissem a suspensão de dois anti-histamínicos de segunda geração: o Astemizole e a Terfenadina. Hoje em dia, esses fármacos já não são comercializados na maioria dos países.1,2,3,6,8 _{Posteriormente, foram exigidos estudos ao nível da segurança cardíaca em todos}

os anti-histamínicos de segunda geração, dando especial atenção às populações mais vulneráveis, tais como os idosos.1 _{Desses estudos tem-se verificado que anti-histamínicos de}

segunda geração como a Loratadina, Fexofenadina, Ebastina, Azelastina, Cetirizina, Desloratadina e Bilastina não têm sido associados a efeitos cardíacos.2,6,8,38

Tabela 1 – Classificação funcional, princípios ativos e nomes comerciais dos anti-histamínicos H1, disponíveis no mercado português, sob as várias formas farmacêuticas. Não foram considerados medicamentos compostos por um anti-histamínico H1 em associação com outro princípio ativo. Nesta lista também se incluem fármacos utilizados como antieméticos e antivertiginosos, bem como estimulantes do apetite. MSRM: medicamento sujeito a receita médica; MNSRM: medicamento não sujeito a receita médica. (adaptado de Prontuário Terapêutico on-line)40

Clássicos ou de primeira geração

Cinarizina: Stugeron® _{(MSRM), Stugeron Forte}® _{(MSRM), Cinon Forte}® _(MSRM).

Clemastina: Tavégyl® _(MNSRM). Clorofenoxamina: Systral® _(MNSRM). Di-hexazina: Viternum® _(MSRM). Difenidramina: Drenoflux® _(MNSRM). Dimetindeno: Fenistil® _(MNSRM). Doxilamina: Dormidina® _(MNSRM). Hidroxizina: Atarax® _(MSRM). Mequitazina: Primalan® _(MSRM). Oxatomida: Tinset® _(MSRM).

Prometazina: Fenergan® _{(MSRM, sendo que na forma de creme é um MNSRM).}

Não clássicos ou de segunda geração

Azelastina: Allergodil® _(MNSRM).

Bilastina: Bilaxten® _{(MSRM), Lergonix}® _(MSRM).

Cetirizina: Zyrtec® _{(MSRM), existindo medicamento genérico. Cetix}® _(MNSRM).

Desloratadina: Aerius® _{(MSRM), Azomyr}® _{(MSRM), existindo medicamento genérico.}

Ebastina: Kestine® _{(MSRM), existindo medicamento genérico.}

Fexofenadina: Telfast 180® _{(MSRM), existindo medicamento genérico. Telfast 120}® _(MNSRM).

Levocetirizina: Levrix® _{(MSRM), xyzal (MSRM), existindo medicamento genérico.}

Levocabastina: Livostin® _(MNSRM).

Loratadina: Claritine® _{(MSRM), existindo medicamento genérico.}

Mizolastina: Mizollen® _(MSRM).

1.3.3 Razões que mantêm o interesse na utilização de anti-histamínicos