Coeficiente de Absortividade Molar

A medida do quão fortemente uma espécie química absorve luz num dado comprimento de onda é dada pelo coeficiente de absortividade molar ε [22]. O coeficiente de absortividade molar é uma propriedade intrínseca das espécies e está relacionado às regras de seleção para transições eletrônicas como mostrado na Tabela 1.

Tabela 1 – Intensidades das transições eletrônicas [22].

ε/ L.mol^-1.cm^-1 Transição 10^-5-1 proibida por spin

1 -10³ permitida por spin e orbitalmente proibida 10³ -10⁵ completamente permitida

A lei de Lambert - Beer [27-29] relaciona o coeficiente de absortividade molar de uma substância à absorbância A, o caminho ótico _l e a concentração c como

A=εcl. (5)

O coeficiente de absortividade molar se refere ao máximo de absorção de uma banda que aparece num espectro eletrônico. Mas, à temperatura ambiente não ocorrem apenas transições eletrônicas, diversas transições vibracionais contribuem para a formação da banda de absorção. Portanto o coeficiente de absortividade molar é uma quantidade adiabática, resultado do princípio de Franck - Condon. A contribuição das transições vibracionais para a formação de uma banda de absorção está mostrada na Figura 8 [22].

Figura 8 – Representação esquemática do espectro de absorção correspondente ao diagrama de energia mostrado na Figura 7.

4.1.3. Forças de Oscilador

Embora os valores de ε sejam a expressão mais comum da intensidade de absorção, dois outros termos são ocasionalmente encontrados. O coeficiente de absorção integrado I é definido como

^=∞

∫

0

ν )d ν ε(

I . (6)

onde a integral

∫

^∞

0

ν )d ν

ε( representa a área sob uma banda de absorção quando ε é plotado contra ν , I é proporcional ao quadrado da integral de momento de transição [22].

A força de oscilador f é uma quantidade adimensional que representa a razão entre o coeficiente de absorção integrado observado e aquele calculado para um único elétron num poço de potencial harmônico tridimensional [22,30,31],

( )

extinção molar versus número de onda em cm^-1 [21,32]. Para transições eletrônicas muito intensas, a força de oscilador pode ter valores da ordem de um [22].

A relação entre a força de oscilador e coeficiente de absortividade molar é dada na Tabela 2 [21].

Tabela 2. Relação entre os valores de coeficiente de absortividade molar e força de oscilador para diversos tipos de bandas [21].

log (ε) f Transição -1 a 1 10^-6 a 10^-4 proibida

1 a 3 10^-4 a 10^-2 parcialmente permitida 4 a 5 10^-2 a 1 permitida

>5 >1 completamente permitida

4.2 Características de Porfirinas

Historicamente as duas famílias de corantes que têm sido mais extensivamente estudadas em relação a PDT são as porfirinas e ftalocianinas. A seguir apresentamos uma descrição geral destes compostos.

A palavra “porfirina” tem suas origens no mundo clássico da Grécia antiga.

Naquela época, a palavra grega porphura era usada para descrever a cor púrpura.

Isso imediatamente nos diz algo acerca de uma das características mais importantes

fluorescentes, de origem natural ou sintética que têm em comum um macrociclo aromático consistindo de quatro resíduos pirrol, ligados entre si por quatro pontes metino [33].

A estrutura da porfirina de base livre mostrada na Figura 9 foi proposta por Küster em 1912. Ela é composta de vinte átomos de carbono ao redor de um caroço central de quatro átomos de nitrogênio. Esse arranjo suporta uma configuração altamente estável de ligações simples e duplas (um sistema conjugado π aromático) Os dois tipos de posições na periferia da porfirina, são referidos como meso- e β [33].

Figura 9 – Estrutura da porfirina de base livre.

As porfirinas são classificadas como aril e alquil-porfirinas de acordo com a natureza dos substituintes. O prefixo tetrakis- é utilizado para porfirinas com quatro substituintes iguais nas posições meso do anel (5,10,15 e 20). A porfirina de base livre não possui metais ligados no centro do macrociclo, onde existem dois átomos de hidrogênio ligados a nitrogênios pertencentes às aminas. Nesta forma a porfirina é considerada um ligante dianiônico. O centro da porfirina possui um raio de aproximadamente 70 pm [34].

As porfirinas de primeira geração incluem as meso-tetrakis-fenilporfirinas. Tais porfirinas não apresentam grupos volumosos que representem impedimento estérico para a formação de dímeros. Além disso, não há a proteção contra destruição oxidativa (auto-oxidação) do macrociclo da porfirina [34].

As porfirinas de segunda geração são as que possuem grupos fenil substituídos com halogênios ou outros substituintes nas posições meso- do macrociclo da porfirina. Essas porfirinas apresentam uma melhor ativação do anel, uma vez que os halogênios atuam como retiradores de densidade eletrônica do anel da porfirina [34].

As porfirinas de terceira geração correspondem àquelas que apresentam halogênios (ou outro tipo de substituintes volumosos) nas posições β do macrociclo da porfirina (posições 2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 e 18). A presença de grupos volumosos nestas posições confere a estas porfirinas maior proteção à destruição oxidativa e impede ou minimiza a formação de espécies diméricas [34].

O macrociclo da porfirina é capaz de coordenar metais de transição em diversos estados de oxidação devido principalmente às dimensões internas da cavidade do macrociclo e do efeito quelato. Uma metaloporfirina é resultante da troca dos dois átomos de hidrogênio centrais do anel da porfirina de base livre por um cátion metálico. Durante esse processo de metalação, ocorre uma mudança significativa na simetria do anel da porfirina (D2h na porfirina de base livre para D4h

na porfirina metalada). O tamanho do cátion influencia a conformação do anel e, conseqüentemente a estabilidade da porfirina [34].

Estes compostos apresentam atividade catalítica biomimética de diferentes

presentes em diversas proteínas [34]. As porfirinas são importantes em processos biológicos vitais, em particular a fotossíntese (clorofila), transporte de oxigênio (hemoglobina), transporte de elétrons na cadeia respiratória (citocromo c) e armazenamento de oxigênio (mioglobina). Essas características lhes conferem a denominação de “pigmentos da vida”. Devido às características que possuem, as porfirinas têm sido usadas como componentes em metais orgânicos, fios moleculares e outros dispositivos. Na Medicina, as porfirinas têm experimentado um renascimento com o advento da Terapia Fotodinâmica para o tratamento de câncer e muitas outras doenças [35,36].

4.3 Espectroscopia de Porfirinas: Modelo de Quatro Orbitais de Gouterman.

As porfirinas com simetria D2h possuem os dois orbitais moleculares ocupados de mais alta energia (HOMO-1 e HOMO) pertencentes às representações irredutíveis a1u e b1u, sendo a energia do orbital b1u ligeiramente mais alta que a energia do orbital a1u. Os dois orbitais moleculares de mais baixa energia (LUMO e LUMO+1), pertencem às representações irredutíveis b2g e b3g, onde o orbital b3g tem a energia mais baixa [34]. Na Tabela 3 são mostrados os orbitais moleculares de fronteira da porfirina de base livre.

Tabela 3. Orbitais moleculares de fronteira da porfirina de base livre.

HOMO-1 HOMO LUMO LUMO+1

Quando a porfirina é metalada, a simetria passa de D2h para D4h. Nesse caso os orbitais moleculares ocupados de mais alta energia pertencem às representações irredutíveis a2u e a1u. O orbital a2u tem energia ligeiramente superior à energia do orbital a1u. O orbital molecular desocupado de mais baixa energia é duplamente degenerado e pertence à representação irredutível eg [34]. Na Tabela 4 são mostrados os orbitais moleculares de fronteira da porfirina de zinco(II).

Tabela 4. Orbitais moleculares de fronteira da porfirina de zinco(II).

HOMO-1 HOMO LUMO LUMO+1

Gouterman tratou as porfirinas como polienos cíclicos de 16 membros com os orbitais mais altos preenchidos acidentalmente degenerados. No espírito do modelo PPP [37-38], a função de onda é expandida num conjunto restrito de estados (o estado de referência mais quatro excitações simples, no caso das porfirinas metaladas de simetria D4h (a1u → egx), (a1u → egy), (a2u → egx) e (a2u → egy)). A interferência construtiva destas transições dá origem à banda B intensa composta por duas transições degeneradas no ultravioleta próximo (380 e 430 nm, ε ~ 10⁵ L.mol^-1.cm^-1). As bandas Q fracas no visível (de 550 a 650 nm, ε~10³ L.mol^-1.cm^-1) resultam da combinação destrutiva de tais transições [34,36,39].

Nos espectros de porfirinas de base livre as bandas na região do visível se

é atribuída como uma transição vibrônica 0 – 1. Solov’ev [41] atribuiu a intensidade destas bandas ao empréstimo vibrônico do estado Soret através de duas vibrações, uma de simetria ag e outra de simetria b1g.

Como exemplo do espectro típico de uma porfirina de base livre, na Figura 10 está apresentado o espectro de absorção da meso-tetrakis-fenilporfirina (TPP) em tolueno [42].

Figura 10 - Espectro de absorção experimental da TPP em tolueno [42].

4.4 Espectroscopia de Absorção de Clorinas e Bacterioclorinas.

As clorinas têm uma das ligações duplas do macrociclo do pirrol hidrogenada como mostrado na Figura 11. As clorinas exibem duas absorções intensas correspondentes às bandas Q e Soret. A banda Soret fica próxima de 400 nm (com ε ≈ 10⁵ L.mol^-1.cm^-1) acompanhada de dois ombros. A banda Q de mais baixa energia se apresenta próxima de 660 nm, com intensidade similar à da banda Soret

de mesma intensidade. A banda Q intensa na região do visível existem três bandas Q fracas em comprimentos de onda menores [43].

N NH

N HN

Figura 11 – Estrutura do macrociclo de uma clorina.

A Figura 12 mostra a estrutura do macrociclo de uma bacterioclorina. As bacterioclorinas apresentam duas ligações opostas do macrociclo hidrogenadas. No espectro de absorção de uma bacterioclorina típica a banda Q de mais baixa energia sofre um deslocamento batocrômico para 750 nm (ε ≈ 10⁵ L.mol^-1.cm^-1). A banda Q intensa é acompanhada por uma banda fraca próxima de 690 nm e uma banda de intensidade média em 560 nm (com ε ≈ 10⁴ L.mol^-1.cm^-1). A banda Soret se divide em duas (em aproximadamente 360 e 400 nm, com ε ≈ 10⁵ L.mol^-1.cm^-1) [43].

N NH

N HN

4.5 Espectroscopia de Absorção de Metaloporfirinas

Os espectros de absorção de complexos de porfirinas metálicas são classificados em duas categorias: porfirinas regulares, onde os orbitais π da porfirina não interagem significantemente com os orbitais π do metal (pz ou dxz, dyz), e porfirinas irregulares [43]. Para as porfirinas irregulares, a presença de íon metálico resulta em diferenças significativas nos espectros de absorção e emissão. Estes espectros são classificados em hipso- e hiper- espectros. Os hipso - espectros de absorção lembram os espectros de porfirinas regulares, mas são deslocados para comprimentos de onda menores. Esses espectros de absorção são observados para porfirinas com metais de transição dos grupos 8 a 11 que têm a configuração eletrônica dⁿ onde n = 6 - 9, e aqueles que possuem os níveis eg preenchidos. Os hiper-espectros de absorção são similares, mas eles apresentam uma banda adicional em comprimentos de onda maiores que 320 nm [44].

Os espectros de absorção de metaloporfirinas regulares mostram duas bandas entre 500 e 600 nm, com uma diferença de energia de aproximadamente 1250 cm^-1. Essas bandas de absorção são identificadas como bandas Q(0,0) e Q(1,0) que surgem da transição a2u(π) → eg(π*), com ε ≈ 10⁴ L.mol^-1.cm^-1. A banda Soret, muito intensa, é observada entre 380 nm e 420 nm, e surge da transição a1u(π) → eg(π*), com ε≈10⁵ L.mol^-1.cm^-1. Esta é uma transição permitida, algumas vezes acompanhada por uma banda vibracional deslocada em 1250 cm^-1 para o azul. Além dessas, existem as bandas N, L e M fracas. A banda N está na região de 325 nm, e a banda M é encontrada em aproximadamente 215 nm. A banda de absorção L, menos intensa, se localiza entre as bandas N e M [43,44].

4.6 Espectroscopia de Absorção de Ftalocianinas

Reginald P. Linstead sintetizou a estrutura correta para o H2Pc em 1934. Ele mostrou que a ftalocianina é um macrociclo simétrico composto por quatro unidades iminoisoindol com uma cavidade central de tamanho suficiente para acomodar vários íons metálicos. Essa estrutura foi confirmada mais tarde por técnicas de difração de raios-X. Linstead percebeu que havia semelhanças entre a ftalocianina e porfirinas de ocorrência natural, as diferenças estavam nas quatro subunidades benzo e nos átomos de nitrogênio em cada uma das quatro posições meso. Por isso, ocasionalmente a ftalocianina é referida como uma “tetrabenzotetraazaporfirina”.

Como o macrociclo da porfirina, assumiu-se que a ftalocianina exibe um comportamento aromático devido ao seu arranjo planar conjugado de 18 elétrons π, como predito pela teoria de Hückel da aromaticidade, publicada alguns anos antes.

Linstead concebeu o nome ftalocianina como uma combinação do prefixo phthal, originalmente do grego naphtha (óleo de rocha), para enfatizar a associação com seus vários precursores derivados do ácido ftálico, e o grego cyanine (azul) [45]. A estrutura de uma ftalocianina de base livre é mostrada na Figura 13.

N NH N

N N

HN

N

A descrição da espectroscopia das ftalocianinas é muito similar a das porfirinas. No entanto, no espectro de absorção das ftalocianinas a banda Q não se deve a uma transição “quase permitida” mas, é na realidade, completamente permitida. Tal fato se deve à maior extensão da deslocalização da nuvem eletrônica do macrociclo do tetraisoindol em ftalocianinas em comparação com porfirinas. A maior extensão da deslocalização é causada pela presença dos quatro átomos de nitrogênio imino que fazem ponte com as unidades pirrol no macrociclo da ftalocianina. Isso dá origem a estados nπ* devido aos orbitais vazios não-ligantes localizados nos grupos azometino e reduzem o tamanho da esfera de coordenação da ftalocianina, aumentando a interação metal-ligante [46].

O espectro de absorção das ftalocianinas em solução consiste de duas bandas principais centradas em torno de 350 nm (bandas Soret ou B, com ε ≈ 10⁴ L.mol^-1.cm^-1 ) e 670 nm (banda Q). Tanto as ftalocianinas metaladas quanto as não-metaladas mostram a banda Q intensa de 670 a 690 nm, com valor típico de coeficiente de extinção molar da ordem de 10⁵ L.mol^-1.cm^-1. Essa absorção é responsável pela cor azul intensa característica desses compostos. A banda Q intensa é acompanhada por bandas fracas próximas de 600 nm, atribuídas como sobretons vibracionais desta banda. A banda Q de mais baixa energia é particularmente sensível à substituição no macrociclo da ftalocianina [43,45,46].

Como exemplo de espectro de absorção de ftalocianinas, na Figura 14 está mostrado o espectro de absorção da ftalocianina de base livre em cloronaftaleno [123].

Figura 14 – Espectro de absorção da ftalocianina em cloronaftaleno.

A separação da banda Q que existe nos espectros das ftalocianinas de base livre surge da sua simetria mais baixa D2h, comparada com aquela das ftalocianinas metálicas planares de simetria D4h e a conseqüente perda da degenerescência do orbital LUMO para produzir os estados Qy e Qx. A posição da banda Q no espectro de absorção das ftalocianinas metálicas é modificada em alguma extensão pelo átomo metálico central [45].

Ftalocianinas metálicas estáveis resultam da formação de quatro ligações σ N

→ M envolvendo o preenchimento de orbitais s, px, py e (n-1)dx2

-y2 ou ndx2

-y2 do cátion com elétrons σ dos átomos de nitrogênio centrais. Para íons triplamente carregados como Al³⁺, os orbitais pz e dz2 são adicionalmente envolvidos para a ligação de um ligante extra ao longo do eixo z (perpendicular ao plano da

CAPÍTULO V

PROCURA POR NOVOS FOTOSENSIBILIZADORES

A busca por fármacos mais eficientes para o tratamento usando Terapia Fotodinâmica geralmente se concentra em compostos que apresentem as seguintes características [9,15,20,47,48]:

Baixa toxicidade no escuro do fotossensibilizador e de seus produtos de degradação; o fotossensibilizador deve causar dano celular apenas sob irradiação;

Rendimento quântico ϕT > 0,4, tempo de vida τT > 100 μs e energia do estado triplete excitado mais baixo ≥ 94 kJ.mol^-1 (para a transferência eficiente de energia para a molécula de oxigênio no estado fundamental triplete). Essas propriedades são particularmente importantes porque as reações fotoquímicas ocorrem predominantemente a partir estado triplete excitado mais baixo;

Absorção na região com λ > 630 nm, preferencialmente λ > 680 nm com coeficientes de extinção molar ε > 50000 L.mol^-1.cm^-1, propriedade requerida para aumentar a penetração da luz no tecido e o número de fótons absorvidos, uma vez que o fluxo de luz no tecido diminui exponencialmente com a distância;

Estabilidade in vivo limitada para rápida eliminação dos tecidos peritumoral e do tumor;

O fotossensibilizador deveria ser suficientemente robusto (cineticamente e termodinamicamente estável) para conferir um tempo de prateleira adequado;

Rota sintética curta, conveniente e com alto rendimento;

Opção por fácil derivação, para permitir a otimização das propriedades;

Fluorescência, característica que permite a localização do tumor usando fotossensibilizadores, bem como a agregação diferencial, usando luz de baixa intensidade e em comprimentos de onda menores;

Transporte seletivo do fotossensibilizador ao tecido do tumor de forma a reduzir os efeitos colaterais nos tecidos peritumorais;

Composição química bem definida;

Agregação seletiva ao tecido do tumor;

Não causar mutagenicidade ou carcinogenicidade;

Habilidade de poder ser empregado em conjunto de outras modalidades de tratamento de câncer.

Atualmente, entre os compostos que têm sido empregados como fotossensibilizadores (e /ou em estudo para tal) estão [19,49-51]:

Naftalocianinas de silício com várias cadeias alifáticas têm mostrado atividade promissora em testes com camundongos sem apresentar qualquer toxicidade sistêmica;

A ftalocianina de silício (SiPc) se mostrou um promissor fotossensibilizador em testes usando células de tumor in vitro. A SiPc apresenta forte absorção em 672 nm com ε > 2 × 10⁵ L.mol^-1.cm^-1 e rápida eliminação da pele;

meso-tetrakis-metoxifenilporfirinas possuem propriedades fotofísicas favoráveis como altos rendimentos de estado triplete (0,63 a 0,84 dependendo do número e da posição dos grupos –MeO);

Porficenos possuem forte absorção em 630 nm (ε = 52000 L.mol^-1.cm^-1). O

extensivo. As cadeias laterais metoxi-etil aceleram a distribuição celular enquanto que o grupo acetoxi parece aumentar a hidrofobicidade da molécula;

Texafirina de lutécio(III) (Lutrin^®) e texafirina de gadolínio(III) (Motexafin Gadolinium^®) são compostos solúveis e fotossensibilizadores eficientes que apresentam forte absorção em ~732 nm, foto-toxicidade limitada da pele, dor severa ao paciente durante o tratamento e síntese em multi-etapas. Além destas texafirinas metálicas, outros complexos altamente estáveis podem ser obtidos com La(III), Mn(II), Co(II), Ni(II), Zn(II);

Etiopurpurina de estanho (Sn Et2), que está atualmente na fase II de testes clínicos para o tratamento de degeneração macular relacionada à idade e câncer de próstata. Apresenta banda de absorção em 660 nm. Neste trabalho um dos fotossensibilizadores estudados foi a etiopurpurina de zinco, que também está em testes para uso em Terapia Fotodinâmica;

O derivado hexil éter da pirofeoforbida-a (HPPH, Photoclor^®) apresenta forte absorção em 660 nm com alto rendimento de formação de oxigênio singlete. Ele é altamente seletivo e possui fototoxicidade reduzida comparada com a Photofrin^®. HPPH foi aprovada pelo FDA/USA para testes clínicos em fase I/II;

Porfirinas e clorinas glicosiladas, onde a presença do carbohidrato aumenta a solubilidade e a ligação da molécula às lipoproteínas de baixa densidade (LDL), tornando mais fácil a entrada nas células do tumor.

CAPÍTULO VI OBJETIVOS

O objetivo geral deste trabalho foi a tentativa da validação de uma metodologia que nos permitisse a proposição de novos fotossensibilizadores para uso em Terapia Fotodinâmica usando apenas cálculos de Mecânica Quântica.

Os objetivos específicos foram:

• Obter as geometrias otimizadas de fotossensibilizadores conhecidos em níveis semi-empírico AM1 e ab initio B3LYP/6-31G(d);

• Obter os espectros simulados das geometrias otimizadas usando-se a técnica INDO/S;

• Estabelecer correlações entre as posições da banda de mais baixa energia calculadas e experimentais;

• Estabelecer correlações entre as forças de oscilador calculadas e os coeficientes de absortividade molar experimentais;

CAPÍTULO VII

METODOLOGIA

Os fotossensibilizadores estudados foram TPP (meso-tetrakis-fenilporfirina), os isômeros meta e para da THPP (meso-tetrakis-hidroxifenilporfirina), ZnTPP tetrakis-fenilporfirina de zinco(II)), os isômeros meta e para da THPC (meso-tetrakis-hidroxifenilclorina), m-THPBC (meta-tetrakis-hidroxifenilbacterioclorina), MACE (mono-L-aspartilclorina e6), BPDMA (derivado do monoácido da benzoporfirina), SIM01 (2,3-dihidro-5,15-di-(3,5-dihidroxifenilporfirina)), ZnPc (ftalocianina de zinco(II)), AlPcS2 (ftalocianina de alumínio dissulfonada), ZnNPc (naftalocianina de zinco(II)) e ZnEt (etiopurpurina de zinco(II)).

Para caracterizar a estrutura eletrônica destes fotossensibilizadores foram executados cálculos de Mecânica Quântica. Inicialmente a geometria de cada composto foi otimizada usando-se o Hamiltoniano AM1 de Dewar e colaboradores [52-54]. O método AM1 foi parametrizado para ambos os alumínio [55] e zinco [56], portanto todos os compostos puderam ser tratados com esse método. As palavras-chave PRECISE, PULAY, GRADIENTS e ITRY=200 foram usadas em todas as otimizações. A partir do conjunto de moléculas otimizadas em nível semi-empírico foram realizadas otimizações em nível ab initio [57,58] usando o funcional B3LYP [59] e a função de base 6-31G(d) [60]. O espectro das moléculas foi calculado usando-se a parametrização espectroscópica do Hamiltoniano INDO (INDO/S) [61,62] implementada no programa BIGSPEC.

Neste trabalho, as otimizações de geometria foram realizadas com os códigos MOPAC 6 [63] e GAUSSIAN 98 [64]. Os cálculos espectroscópicos usaram uma

versão antiga do código BIGSPEC [61,62]. Os programas MOPAC 6, BIGSPEC e GAUSSIAN 98 foram executados sob o sistema operacional FreeBSD 4.10 num computador Pentium 4 com 3,6 GHz e 2GB de memória RAM.

A seguir será apresentada uma breve descrição dos códigos de Mecânica Quântica empregados na realização deste trabalho.

7.1 AM1

Todos os métodos semi-empíricos se fundamentam na aproximação ZDO (Zero Differential Overlap), que se baseia na observação de que quando se usam orbitais ortogonalizados simetricamente [65,66] a sobreposição com a base original é máxima. A aproximação ZDO consiste em considerar como sendo nulo o produto de dois orbitais atômicos diferentes, simplificando muito as equações de Hartree-Fock-Roothaan. O resultado direto dessa aproximação é que a matriz métrica (Δ) se torna muito próxima da matriz identidade (Δμν= δμν), e por conseqüência a equação generalizada de autovalores de Hartree-Fock-Roothaan fica reduzida a uma forma mais simplificada, sendo diretamente resolvida a partir de uma simples diagonalização da matriz de Fock [67].

O modelo AM1 (Austin Model 1) [52] foi desenvolvido pelo grupo de Michael Dewar em 1985 na Universidade do Texas. O modelo predecessor MNDO (Modified Neglect of Differential Overlap) [68] apresentava a tendência a superestimar as repulsões interatômicas presentes entre átomos separados por distâncias aproximadamente iguais à soma dos seus raios de Van der Waals. Para corrigir esta

[ ] [ ]

onde K, L e M são os coeficientes ajustáveis que definem intensidade, largura e posição das funções Gaussianas esféricas.

AM1 foi parametrizado para os elementos: H, B, C, N, O, F, Al, Si, P, S, Cl, Zn, Ge, Br, I e Hg. Alguns dos melhoramentos relativos ao MNDO e limitações conhecidas do modelo AM1 são [69]:

AM1 prediz ligações hidrogênio com força aproximadamente correta, mas a geometria está freqüentemente errada;

As energias de ativação são muito melhores que as obtidas usando-se MNDO;

Os resultados obtidos de cálculos com moléculas hipervalentes são melhores que

Os resultados obtidos de cálculos com moléculas hipervalentes são melhores que

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