METFORMINA
A grande maioria dos estudos compa- ra o uso de insulina em monoterapia com o tratamento combinado (TC) de insulina com metformina ou sulfoniluréias, drogas com maior número de anos de utilização e mais
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amplamente empregadas. Três revisões rea- lizadas na década passada que compararam os efeitos da adição de insulina a sulfoniluréia com a introdução da insulinoterapia isolada obtiveram resultados controversos. Enquanto Peters et. al.(3) concluíram que o tratamento
combinado com sulfoniluréias, por apresen- tar resultados pouco expressivos, não deveria ser utilizado em pacientes DM2 que utiliza- vam insulina, outros dois autores, Pugh(4) e
Johnson(5), o recomendavam considerando
sua melhor eficácia (B, 2C). Mais recentemen- te, após publicação de Yki-Jarvinen em 2001 (A, 2B)(6), o emprego da terapia combinada da
insulina com ADO passou a ser mais enfatiza- do, especialmente com o uso de metformina em TC com insulina em uma dose noturna ao deitar (insulina bedtime), que apresentava não somente maior eficácia como também menor risco de hipoglicemias e de ganho de peso, além de maior receptividade dos pacientes à nova terapia, quando comparada à introdução de terapia exclusiva com insulina (A, 2B)(6). En-
tretanto, esses achados não foram consisten- temente confirmados por outras publicações. Recentemente, em extensa revisão de lite- ratura, em estudo de metanálise da Biblioteca Cochrane, Goudswaard et.al. (A, 2B)(7), avalian-
do 1.911 pacientes em 13 estudos controlados e randomizados para o uso isolado de insulina e o tratamento combinado com ADOs, que in- cluía a sulfoniluréia (75%), a metformina (4%) ou ambas (21%), fizeram uma análise mais ex- tensa e pormenorizada do tema, avaliando não somente a eficácia do controle glicêmico, mas os efeitos no ganho de peso e no risco de hipo- glicemias. Os parágrafos seguintes apresentam os resultados de sua avaliação.
Com relação ao controle glicêmico, em 21 comparações de 13 estudos de sua revisão sistemática a metanálise de Goudswaard não observou benefícios estatisticamente signifi- cativos no uso combinado de insulina neutral.
protamine. Hagedorn (NPH) bedtime e ADOs
em relação ao uso de insulinoterapia isolada (uma ou duas injeções diárias). A exceção foi um estudo (A, 2B)(6) que, combinando insulina
e metformina, observou redução significante nos níveis de hemoglobina glicada (A1c) e na dose de insulina administrada. Entretanto o autor comenta que esse estudo não era um protocolo de intenção de tratamento a um alvo pré-estabelecido, que 21% dos pacien- tes incluídos abandonaram o estudo antes de sua conclusão e adverte que os resultados
deveriam ser interpretados com cuidado. Quando comparado à monoterapia de insu- lina em uma única dose diária, o tratamento combinado de insulina com ADO apresentava redução dos níveis de A1c de 0,3%; entretan- to quando se utilizavam duas doses diárias de insulina (NPH ou mistura) o tratamento favo- recia esta última (A1c: - 0,4%). Não se chegou a um resultado conclusivo quanto à qualidade de vida relatada em quatro estudos.
De maneira geral a terapia combinada se associou a uma redução relativa de 46% no requerimento diário de insulina comparada à monoterapia com insulina. Quando compara- do aos regimes de NPH aplicada duas ou mais vezes ou dia, o efeito poupador de insulina da TC de sulfoniluréia associada ou não a metfor- mina se mostrou superior ao uso isolado de metformina (A, 1B)(7, 8). Por permitir controle
glicêmico semelhante ao da insulinoterapia em uma dose diária, o TC com uma injeção de insulina NPH ao deitar se mostra poten- cialmente útil, do ponto de vista prático, ao médico que assiste o portador de DM2 como uma forma de vencer barreiras de resistência à introdução da insulinoterapia(7, 8).
No que concerne ao risco de hipoglice- mias, apesar da heterogeneidade dos critérios de sua definição, dos 14 estudos publicados que as reportaram, 13 indicaram não haver diferença significativa de episódios hipogli- cêmicos sintomáticos ou bioquímicos entre o uso de insulina isolada ou combinada ao ADO. Apenas um estudo que associou insuli- na a metformina observou menor freqüência de episódios hipoglicêmicos no TC em relação ao uso de insulinoterapia isolada, apesar de ter observado melhoria significativa do con- trole glicêmico (A, 2B)(6, 7).
Em 10 estudos (13 comparações) a aná- lise global do incremento de peso corporal sugere que os pacientes que utilizaram a insulina em uma dose noturna apresen- taram ganho de peso significantemente maior do que os grupos de pacientes que utilizaram insulina em uma dose noturna, tanto associada a metformina quanto a sul- foniluréia. Nas demais comparações não se observaram diferenças quanto ao ganho de peso no tratamento combinado com sulfo- niluréia ou metformina com múltiplas dose de insulina. Cinco estudos que utilizaram duas ou mais doses diárias de insulina em monoterapia (NPH, pré-misturas ou análo- gos), em comparação à terapia combinada
de sulfoniluréia ou metformina com uma ou mais doses diárias de insulina, não mos- traram vantagens para o melhor controle glicêmico, exceto um estudo que utilizou o tratamento combinado com os dois agen- tes associados (A, 2B)(9-13). Em todos esses
estudos observou-se menor ganho de peso no tratamento combinado. Quanto aos efeitos adversos e de abandono do proto- colo a eles devidos, poucos estudos o rela- taram sistematicamente, prejudicando sua avaliação.
Nos comentários finais do estudo de me- tanálise os autores concluem que, em pacien- tes com DM2, o uso de terapia combinada com metformina, sulfoniluréias ou ambas apresenta resultados semelhantes ao da insu- linoterapia em monoterapia, ocorrendo menor ganho de peso quando a metformina é adi- cionada e maior redução do requerimento de insulina com o uso da sulfoniluréia. Quanto à discrepância em relação aos demais estudos, a observação de Yki-Jarvinen que preconiza o uso da metformina combinada com a insulina
bedtime deverá ser objeto de novos estudos
conclusivos (A, 2B)(7).
Quanto aos outros parâmetros, em to- dos os estudos com a TC poucos foram os pacientes que apresentaram alguma alte- ração na qualidade de vida, nos níveis de lipoproteínas, triglicérides e outros lípides. Faltam estudos que indiquem vantagens no desenvolvimento de complicações macro e microvasculares.
3. TRATAMENTO COM OUTROS
ANTIDIABéTICOS ORAIS
3.1. Tiazolidinedionas (TZDs)
Estudos de adição de insulina a pa- cientes utilizando TZDs (troglitazona, ro- siglitazona e pioglitazona) demonstraram graus variáveis de redução da A1c em níveis semelhantes aos observados com outros ADO (0,5% a 1,5%). Entretanto poucos são os estudos controlados comparando o uso de TZDs com o uso isolado de insulina, além de que a aprovação do produto não reco- menda o seu uso em pacientes que utilizam insulina. Em um grupo de 88 portadores de DM2 que compararam o uso isolado de insulina e a TC com troglitazona ou metfor- mina demonstraram redução dos níveis
de A1c significantemente maior e requeri- mento menor da dose de insulina no grupo com TC com esta droga(14). Em outro estudo
randomizado que avaliou 281 pacientes em controle glicêmico inadequado com sulfoniluréia comparando o uso de insuli- na pré-mistura isolada ou combinada com pioglitazona por 18 semanas de tratamento observou uma redução significativa nos ní- veis de A1c no grupo com terapia combina- da. Entretanto no grupo que utilizou a pio- glitazona foi observado significativo ganho de peso (B, 2C)(15).
3.2. Glinidas
O uso de glinidas (repaglinidas e nate- glinidas) em adição a insulina demonstrou- se benéfico no controle glicêmico de pa- cientes que ainda dispõem de uma reserva
de secreção de insulina(16, 17). Entretanto a
análise conclusiva desse achado é prejudi- cada devido ao pequeno número de estu- dos randomizados(17, 18). Em recente estudo
de metanálise sobre o uso de glinidas, em que somente foram comparados o uso de insulina combinada com glinidas e o trata- mento combinado de insulina com outros ADOs (TZDs, metformina e acarbose), não se observou vantagem consistente em fa- vor da combinação com glinidas. Contudo nessa metanálise não foram incluídas as comparações entre o uso de insulina isolada e o uso combinado de glinidas com insulina (B, 2C)(18).
Poucos são estudos randomizados do tratamento combinado de acarbose ou com incretinas com insulina, de forma que não há evidências sobre as potenciais van- tagens de seu emprego.
4. CONCLUSõES
O TC de insulina com ADO permite controle comparável ou superior ao uso isolado de insu- lina, especialmente quando esta é administra- da em uma dose diária. O TC com metformina potencialmente seria mais efetivo em obter melhor controle glicêmico associado a menores ganho de peso e freqüência de hipoglicemia. Comparada à monoterapia com insulina, a TC pode reduzir o requerimento diário de insulina, especialmente com o uso de sulfoniluréia ou TZDs. O TC com uma dose noturna de insulina pode auxiliar o clínico a vencer a resistência do paciente ao uso da insulina. Apesar dos inúme- ros estudos e das potenciais vantagens de seu emprego, faltam evidências mais sólidas para que se possa recomendar sistematicamente de- terminada forma ou regime de tratamento com base no TC de ADO com insulina.
REFERÊNCIAS
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1. OBESIDADE COMO UMA
DOENÇA
A obesidade tem assumido proporções epi- dêmicas em vários países no mundo, incluindo o Brasil. A prevalência de sobrepeso e obesida- de depende de uma interação complexa entre fatores genéticos, ambientais e comportamen- tais. A obesidade ocorre quando o consumo calórico ultrapassa o gasto energético. Além disso, existem várias evidências individualizadas da provável presença de mecanismos de regula- ção do peso corporal que são influenciados por padrões dietéticos inadequados e reduzida ati- vidade física em nossa população. Apesar disso, a obesidade continua sendo considerada uma doença comportamental, reforçando a imagem negativa e estigmatizando a pessoa obesa.
A presença de obesidade, em especial quando associada a uma distribuição abdomi- nal e troncular, está relacionada com uma sé- rie de anormalidades metabólicas. Indivíduos obesos, além de estigmatizados socialmente, sofrem discriminação e conseqüente redução da auto-estima. Assim, a perda de peso é um objetivo importante em função das doenças concomitantes, assim como a prevenção do aparecimento de novos problemas relaciona- dos com a obesidade.