Comparações das variações dos fatores reguladores de

Independentemente do valor dosado na primeira medida, estimamos a variação percentual de cada fator até a dosagem subsequente em cada intervalo de medição e comparamos a variação entre os grupos, de acordo com o desfecho de pré-eclâmpsia, como apontado nas tabelas 11 e 12.

Observamos, conforme demonstrado na Tabela 11, que a variação de sFlt-1 não apresentou diferença significativa entre os grupos NT e PE em nenhum intervalo de medição. Quanto ao PlGF, houve diferença entre os grupos no segundo intervalo, entre 26 e 32 semanas (P=0,002), quando houve tendência de aumento de PlGF no grupo NT e de queda no grupo PE. Quanto à razão sFlt-1/PlGF, também não pudemos observar diferenças significativas entre os grupos.

Tabela 11 - Variação percentual das medidas seriadas de sFlt-1, PlGF e da razão sFlt-1/PlGF nos intervalos entre 20, 26, 32 e 36 semanas de gestação, de acordo com o diagnóstico final de pré-eclâmpsia - HC-FMUSP - São Paulo, 2011 - 2014

NT = normotensa; PE= pré-eclâmpsia; IIQ = intervalo interquartil; 1= teste de Mann-Whitney para comparação da variação percentual dos biomarcadores sFlt-1, PlGF e da razão sFlt-1/PlGF entre as coletas com 20, 26, 32 e 36 semanas de idade gestacional; 2- pelo tamanho da amostra, o intervalo total está apresentado. * indica P<0,05

Fazendo a mesma análise no grupo de gestantes com hipertensão arterial crônica (Tabela 12), não houve diferença na variação de sFlt-1 entre os grupos em nenhum intervalo. Constatamos que houve diferença entre os grupos para as variações percentuais de PlGF entre 20 e 26 semanas e entre 32 e 36 semanas. No primeiro intervalo foi menor o aumento de PlGF no grupo que apresentou HAC-PE (P=0,018). No terceiro intervalo, houve tendência de queda de PlGF no grupo HAC e de discreto aumento no grupo HAC-PE (P=0,032). Quanto à variação percentual da razão sFlt-1/PlGF, observamos diferença entre os grupos entre 20 e 26 semanas, quando houve tendência de queda no grupo HAC e de aumento no grupo HAC-PE (P= 0,033).

NT PE

n Mediana (IIQ) n Mediana (IIQ) P1

sFlt-1 (%) 20 – 26 semanas 27 2,46 (-4,87 - 19,55) 4 233,80 (26,20 - 507,96) 0,094 26 – 32 semanas 26 22,24 (11,83 - 83,6) 4 176,67 (18,32 - 378,87) 0,198 32 – 36 semanas 26 108,14 (50,86 - 182,28) 3 112,80 (40,38 - 194,52)2 1,000 PlGF (%) 20 – 26 semanas 27 141,40 (78,16 - 226,80) 4 62,23 (3,3 - 202,11) 0,237 26 – 32 semanas* 26 11,68 (-5,37 - 56,46) 4 -41,28 (-49,26 - -30,63) 0,001 32 – 36 semanas 26 -38,83 (-49,47 - -26,93) 3 -7,96 (-45,35 - 35,71)2 0,222 Razão sFlt-1/PlGF (%) 20 – 26 semanas 27 -56,35 (-71,58 - -51,76) 4 53,73 (-35,93 - 232,30) 0,094 26 – 32 semanas 26 5,90 (-19,37 - 76,83) 4 385,66 (94,33 – 632,12) 0,071 32 – 36 semanas 26 287,05 (140,00 - 387,8) 3 56,79 (52,52 - 438,68)2 0,563

Tabela 12 - Variação percentual das medidas seriadas de sFlt-1, PlGF e da razão sFlt-1/PlGF nos intervalos entre 20, 26, 32 e 36 semanas de gestação, de acordo com o diagnóstico final de pré-eclâmpsia superajuntada - HC-FMUSP - São Paulo, 2011 - 2014

HAC= hipertensão arterial crônica; HAC-PE= pré-eclâmpsia superajuntada; IIQ = intervalo interquartil; 1= teste de Mann-Whitney para comparação da variação percentual dos biomarcadores sFlt-1, PlGF e da razão sFlt-1/PlGF entre as coletas com 20, 26, 32 e 36 semanas de idade gestacional; * indicam P<0,05

A Figura 9 ilustra como foi a variação percentual dos fatores sFlt-1, PlGF e da razão sFlt-1/PlGF nos intervalos de medição para os quatro grupos. Por ela observamos que o aumento de sFlt-1 e da razão sFlt-1/PlGF foi mais pronunciada no grupo PE que em todos os demais tanto entre 20 e 26 semanas como entre 26 e 32 semanas. Observamos ainda que o grupo HAC- PE por vezes seguiu um padrão intermediário entre o grupo PE e as gestantes que não apresentaram PE na gravidez (HAC e NT).

HAC HAC-PE

n Mediana (IIQ) n Mediana (IIQ) P1

sFlt-1 (%) 20 – 26 semanas 35 14.22 (3,82 - 23,89) 11 0,07 (-3,40 - 39,85) 0,085 26 – 32 semanas 42 43,79 (16,17 - 121,02) 12 88,38 (1,43 - 235,67) 0,771 32 – 36 semanas 44 71,22 (26,63 - 174,43) 9 38,23 (-9,25 - 60,23) 0,407 PlGF (%) 20 – 26 semanas* 35 97,19 (50,75 - 168,98) 11 51,31 (-7,42 - 111,48) 0,018 26 – 32 semanas 42 1,26 (-32,15 - 63,56) 12 -28,02 (-54,87 - 29,07) 0,236 32 – 36 semanas* 44 -29,88 (-53,02 - -6,25) 9 2,36 (-8,53 - 43,36) 0,032 Razão sFlt-1/PlGF (%) 20 – 26 semanas* 35 -43,23 (-55,90 - -30,51) 11 -15,08 (-45,36 – 5,51) 0,033 26 – 32 semanas 42 47,80 (-25,23 - 179,59) 12 187,12 (-17,67 – 599,49) 0,318 32 – 36 semanas 44 165,83 (57,12 - 426,92) 9 34,93 (9,67 – 218,97) 0,077

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 sFlt-1 NT PE HAC HAC-PE

20 - 26 semanas 26 - 32 semanas 32 - 36 semanas

20 - 26 semanas

semanas 26 - 32 semanas semanas

32 - 36 semanas

36 semanas

Figura 9 - Variações proporcionais de sFlt-1, PlGF e da razão sFlt-1/PlGF nos intervalos entre 20-26, 26-32 e 32-36 semanas de gestantes normotensas (NT), com hipertensão arterial crônica (HAC), pré-eclâmpsia (PE) e pré-eclâmpsia superajuntada (HAC-PE) - HC-FMUSP - São Paulo, 2011- 2014

À semelhança das dosagens isoladas dos fatores, fizemos, então, análise ROC e estimamos a área sob a curva para as variações dos fatores e intervalos de medição em que houve diferença significativa entre os grupos de interesse.

Para o diagnóstico de PE, a área sob a curva encontrada para a variação percentual de PlGF entre 26 e 32 semanas foi de 0,96 (P=0,003). Já para o diagnóstico de HAC-PE, a análise ROC indicou área sob a curva de 0,74 para variação de PlGF entre 20 e 26 semanas (P=0,018), 0,73 para variação de PlGF entre 32 e 36 semanas (P=0,033), e de 0,71 (P=0,034) para a variação da razão sFlt-1/PlGF entre 20 e 26 semanas (Tabela 13).

Tabela 13 - Análise Receiver Operator Characteristics (ROC) para avaliação do desempenho das medidas de variação de PlGF e da razão sFlt-1/PlGF para diagnóstico de pré-eclâmpsia e pré-eclâmpsia superajuntada - HC-FMUSP - São Paulo, 2011 - 2014

Desfecho / Biomarcador AUC P IC 95%

Pré-eclâmpsia

Variação PlGF 26 - 32 semanas (%) 0,96 0,003 0,89 - 1,00

Pré-eclâmpsia superajuntada

Variação PlGF 20 - 26 semanas (%) 0,74 0,018 0,58 - 0,90

Variação PlGF 32 - 36 semanas (%) 0,73 0,033 0,54 - 0,92

Variação razão sFlt-1/PlGF 20 - 26 semanas (%) 0,71 0,034 0,52 - 0,91

AUC = area under curve/ área sob a curva; IC 95% = intervalo de confiança 95%

Determinamos, então, ponto de maior sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de PE ou HAC-PE (Tabela 14). Constatamos que diminuição maior ou igual a 23,47% na dosagem de PlGF entre 26 e 32 semanas apresentou acurácia de 94% para predição de PE. Já para a predição de HAC- PE, entre 20 e 26 semanas, diminuição da razão sFlt-1/PlGF menor ou igual a 27,51% apresentou acurácia de 75% para o diagnóstico da doença.

Tabela 14 - Valores de sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de pré- eclâmpsia e pré-eclâmpsia superajuntada pela variação de PlGF e da razão sFlt-1/PlGF nas dosagens seriadas em diferentes idades gestacionais - HC-FMUSP - São Paulo, 2011 - 2014

Desfecho / Biomarcador Ponto de

corte Sensibilidade Especificidade Acurácia

Pré-eclâmpsia Diminuição de PlGF 26 - 32 semanas (%) ≥ 23,47 1,00 0,88 0,94 Pré-eclâmpsia superajuntada Aumento de PlGF 20 - 26 semanas (%) ≤ 120,71 0,91 0,46 0,68 Diminuição de PlGF 32 - 36 semanas (%) ≤ 22,71 0,89 0,64 0,76 Diminuição da razão sFlt-1/PlGF 20 - 26 semanas (%) ≤ 27,51 0,64 0,86 0,75

7 DISCUSSÃO

Durante a última década muitos trabalhos foram realizados com o intuito de se identificar a fase pré-clínica da pré-eclâmpsia. Os resultados sobre a dosagem de fatores reguladores de angiogênese para este propósito têm se mostrado promissores. No entanto, para mulheres com hipertensão arterial crônica, estudos destes marcadores para predição de pré-eclâmpsia superajuntada são ainda muito escassos e controversos; não está estabelecido se estes fatores desempenham o mesmo papel nas duas situações.