Complexo da cavéola e a pré-eclâmpsia

Já se passaram quase 60 anos desde que as cavéolas foram visualizas pela primeira vez por Eichi Yamada e George Palade (PALADE, 1961; PALADE e BRUNS, 1968). As cavéolas, ou “pequenas cavernas”, foram originalmente identificadas como invaginações de 50-100 nm, em forma de balão, presentes na membrana plasmática na maioria dos tipos celulares e tecidos de mamíferos (PALADE, 1961; PALADE e BRUNS, 1968; PINHEIRO DA COSTA et al., 2006; NASSOY e LAMAZE, 2012). Essas invaginações especializadas permanecem sem uma função fisiológica clara e reconhecida até hoje (NASSOY e LAMAZE, 2012). Sabe-se, no entanto, que essas organelas estão abundantemente presentes em células epiteliais, adipócitos e penumócitos tipo I (SEVERS, 1988; ANDERSON, 1993; FIELDING e FIELDING, 1995; PARTON, 1996). As funções originalmente descritas para a cavéola incluem o transporte do colesterol (FIELDING e FIELDING, 1995; SMART et al., 1996), endocitose (SCHNITZER, OH e MCLNTOSH, 1996), potocitose (ANDERSON et al., 1992) e homeostase do Ca++(TAGGART, 2001). A possível regulação da reatividade vascular e da pressão arterial pela cavéola é de interesse em relação à SPE.

As cavéolas são compostas por proteínas que basicamente controlam sua função: as caveolinas (proteínas de revestimento) e as cavins (proteínas adaptadoras) (Figura 17) são consideradas as de maior importância para sua estrutura e função.

Figura 17 – Ilustração do complexo cavéola, suas proteínas e possíveis funções

Fonte:Cristina Grams e Hentschke (2014). Adaptado de (BRIAND, 2011).

A família dos genes da caveolina (CAV) possui três membros em vertebrados: Caveolina-1 (CAV-1), Caveolina-2 (CAV-2) e Caveolina-3 (CAV-3). CAV-1 e CAV-2 estão expressos na maioria dos tipos celulares, incluindo o sistema cardiovascular, enquanto CAV-3 é expresso principalmente no músculo esquelético e cardíaco. A expressão de CAV-1 é essencial para a formação do complexo cavéola, enquanto que o papel da CAV-2 pode variar dependendo do tipo tecidual em que se encontra (SCHEIFFELE et al., 1998; FUJIMOTO et al., 2000; RAZANI et al., 2002; LAHTINEN et al., 2003; SOWA et al., 2003). As proteínas adaptadoras, as cavins, são quatro: Cavin-1 (PTRF, do inglês polymerase transcript release factor), Cavin-2 (SDPR, do inglês serum deprivation protein response), Cavin-3 (SRBC,do inglêssrd-related gene product that binds to c-kinase) e Cavin-4 (MURC,do inglês muscle- restricted coiled-coil protein) (BRIAND, DUGAIL E LE LAY, 2011). Essas proteínas podem ser importantes na regulação da expressão de caveolinas e na morfologia caveolar (HANSEN e NICHOLS, 2010; BRIAND, DUGAIL E LE LAY, 2011), além de muitas outras funções importantes na célula endotelial, principalmente devido à sua capacidade de concentrar e de compartimentalizar várias moléculas de sinalização (HANSEN e NICHOLS, 2010; BRIAND, DUGAIL e LE LAY, 2011). A Cavin-1, por exemplo, é responsável pela formação da cavéola e da estabilização das CAVs (LIU e PILCH, 2008).

Nos vasos sanguíneos, as cavéolas estão presentes na camada de célula endotelial. Estudos mostraram que um grande número de sinalizadores celulares presentes nas cavéolas interage entre si (GARCIA-CARDENA et al., 1997) e com CAV-1 (DURR et al., 2004; SOWA, 2012). Isso leva as cavéolas a serem capazes de recrutar moléculas de sinalização e de regular suas atividades em vez de servirem apenas de suporte para as trocas e transportes celulares (RAZANI e LISANTI, 2001). Esses sinalizadores incluem: eNOS (SHAUL e ANDERSON, 1998; WYATT, STEINERT e MANN, 2004), alguns receptores, como o receptor tirosina-quinase (ex. Receptor VEGF 2), receptores acoplado à proteína G (ex. receptor de bradicinina 2, receptor de endotelina, receptor muscarínico), receptor do fator de TGF tipo I e II, receptores de certos esteroides e, ainda, subunidades de proteínas G e Canais Potencial Receptor Transiente (TRP) (SOWA, 2012).

eNOS e a cavéola

Em condições basais, eNOS ligado a CAV-1 tem sua função inibida, mantida em um estado menos ativo (BUCCI et al., 2000). No entanto, quando um estímulo é aplicado, o complexo se dissocia e o NO pode então ser sintetizado (FERON e KELLY, 2001) (Figura 18).

Figura 18 – Esquema representativo da relação das proteínas da cavéola com a óxido nítrico sintase

Vários grupos têm apresentado que o eNOS interage diretamente com sub-regiões do esqueleto celular (scaffolding domain) do CAV-1, causando uma interrupção aguda da interação CAV-1/eNOS, resultando em hiperatividade de eNOS, aumentando a vasodilatação e levando à diminuição da pressão sanguínea in vivo (SOWA, 2012).

Grande parte da literatura sugere que as cavéolas, as caveolinas e as cavins desempenham papéis importantes na regulação, sinalização e função das células endoteliais, assim como a função cardiovascular e pulmonar a nível celular e sistêmico (MATHEW, 2011). A expressão, em especial, de CAV-1, em células epiteliais, tem mostrado ter um papel regulatório importante na angiogênese patológica de doenças vasculares, como,por exemplo, na aterosclerose, na hipertrofia cardíaca e na hipertensão pulmonar (MATHEW, 2011).

Na literatura, há dados conflitantes em relação à expressão placentária de eNOS e a SPE. Alguns grupos têm mostrado que o eNOS interage diretamente com o CAV-1. Acredita- se que uma dissociação aguda dessa interação CAV-1/eNOS resulta em hiperatividade do eNOS, aumento da vasodilatação e redução da pressão arterial in vivo (SOWA, 2012). Ainda, sabe-se que o NOS sintetiza não apenas mais NO na ausência de CAV-1, mas também mais superóxido, com consequências potencialmente patogênicas.

Estudos anteriores confirmaram a expressão da proteína de CAV-1 e 2 no endotélio de capilares da placenta e células do músculo liso em grandes vasos, bem como em fibroblastos de tecido de placenta humana a termo (BYRNE et al., 2001; LYDEN, ANDERSON e ROBINSON, 2002); apenas uma fraca coloração foi observada nas células do sinciciotrofoblasto (LINTON, RODRIGUEZ-LINARES et al., 2003). Por fim, não temos conhecimento de estudos que tenham investigado a expressão desses componentes da cavéola em combinação com eNOS e iNOS em placentas humanas de gestantes com PE.

Dessa forma, temos como hipótese de que, por a cavéola parecer ter um papel importante em disfunções endoteliais, poderia estar relacionada a fatores envolvidos na SPE. Acreditamos que a expressão gênica e proteica de CAV-1, CAV-2, CAV-3, assim como Cavin-1, Cavin-2, Cavin-3, Cavin-4 poderiam estar diminuídas na SPE, já o eNOS e o iNOS aumentados em relação ao grupo controle. A diminuição de CAV-1 poderia resultar numa ativação crônica do eNOS, resultando no aumento de espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio, contribuindo com o aumento de estresse oxidativo e nitrativo observado na PE.