COMPLEXOS DE OURO

Compostos de ouro têm uma longa e importante tradição na medicina, que floresceu durante o Renascimento. Estes compostos foram amplamente utilizados nos primeiros tempos da farmacologia moderna, para o tratamento de diversas doenças, especialmente como anti- infecciosos e antituberculosos. Acredita-se que a primeira menção à aplicação terapêutica de compostos de ouro tenha ocorrido em 2500 a.C na China, onde o ouro foi usado para tratar a varíola, úlceras da pele e sarampo (Fricker, 1996).

Embora os complexos de ouro tenham sido historicamente utilizados para o tratamento de uma vasta gama de doenças, o uso racional de ouro na medicina começou na década de 1920, quando estes foram clinicamente testados como bacteriostáticos, in vitro. Segundo Kean e colaboradores (Kean et al., 1997), o primeiro complexo de ouro utilizado para esse fim foi o cianeto de ouro, o qual foi introduzido por Robert Koch, com objetivo de agir contra a tuberculose.

Por muitas décadas, tiolatos de ouro(I) foram considerados drogas de escolha para o tratamento da artrite reumatóide. No entanto, os efeitos colaterais tóxicos observados no uso desses compostos (Srinivasan et al., 1979), motivaram a busca de novos complexos de ouro com melhor perfil farmacológico e menor toxicidade.

Como resultado de intenso trabalho de síntese e avaliação de vários novos compostos de ouro, temos hoje presentes no mercado complexos de ouro com ótima atividade

farmacológica. A auranofina [(2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-tio-β-D-glicopiranose-

S)(trietilfosfina)ouro(I)] (Messori & Marcon, 2004; Shaw, 1999), o solganol [2S,3SA,4R,5S)- 3,4,5,-triidroxi-6-(hidroximetil)-oxano-2-tiolatoouro(I)] (aurotioglicose) e a miocrisina (aurotiomalato de sódio) são medicamentos utilizados no tratamento de artrite reumatoide (Figura 1.4.1).

Acredita-se que a química do ouro pode ainda ser melhor explorada e ser utilizada para diferentes fins farmacológicos, especialmente no campo da medicina anticancerígena e antibacteriana, o que torna ainda mais interessante o estudo desses compostos.

O OAc AcO AcO _OAc S Au PEt3 O OH HO HO _OH S Au n Auranofina Solganol S O-Na+ O O Au n Miocrisina

Figura 1.4.1. Compostos de ouro utilizados clinicamente para o tratamento de artrite

reumatoide

Tem havido várias tentativas para preparar e avaliar novos compostos de ouro(I) e ouro(III) devido ao fato de muitos deles se mostrarem capazes de inibir o crescimento de células tumorais e apresentarem também potencial no tratamento de tumores resistentes à cisplatina (Rigobello et al., 2008). Em particular, complexos de ouro contendo o grupo fosfina, como ilustra a Figura 1.4.2, tem se mostrado bastante ativos (Gandin et al., 2010; Tiekink, 2002; Rackham et al., 2007, Barreiro et al., 2008). De acordo com estudos de Gandin e colaboradores (Gandin et al., 2010), complexos de ouro(I) contendo ligantes coordenados pelo átomo de enxofre e grupo fosfina apresentam um melhor perfil de citotoxidade do que seus complexos análogos contendo cloretos. De maneira geral, essa melhor citotoxidade pode estar relacionada com a sua lipofilicidade (Mirabelli et al., 1986), que é aumentada pela presença da fosfina, em comparação com os respectivos compostos clorados. Esta característica confere aos mesmos uma melhor penetração na membrana celular, que é de natureza lipoprotéica.

Au P S C S N R CH C COOH S Au P

Figura 1.4.2. Compostos de ouro(I) contendo derivados fosfínicos que possuem atividade

antitumoral

Há também um grande interesse nos compostos de ouro(III), uma vez que estes são

isoeletrônicos (d8) a Pt(II) e isoestruturais (quadrático plano) aos complexos de Pt(II), e por

isso se mostram bons candidatos na terapia contra o câncer, Figura 1.4.3. Alguns desses compostos mostraram ação antitumoral pronunciada em testes in vitro, entretanto, foram abandonados devido à ocorrência de toxicidade grave, além de baixa eficácia em testes realizados in vivo.

Estudos sobre a atividade farmacológica de compostos de ouro(III) têm revelado uma baixa estabilidade dos mesmos em condições fisiológicas, o que dificultaria, de certa forma, a sua atuação como um fármaco. A estabilidade do centro metálico de ouro(III) depende do tipo de ligante e pode ser aumentada através da coordenação de ligantes multidentados, porém o excesso de estabilização pode resultar em perda da atividade biológica (Messori et al., 2012).

N O N Au Cl Cl R N Au Cl Cl N OH CHMe₂ O _N Au O Cl NH CHMe2 O

Outra maneira de aumentar a estabilidade dos complexos de Au(III) seria a adição de um ligante organometálico para estabilizar o complexo de ouro(III) não permitindo assim, sua redução, ou ainda a adição de um quelante forte que estabilizaria a geometria quadrática plana após a complexação (Casas et al., 2004; Sreekanth et al., 2004).

Há relatos na literatura de compostos de ouro(III) com ligantes multidentados que apresentam atividade contra diferentes linhagens de células tumorais.

Complexos de ouro tem demostrado certa atividade na inibição da enzima tiorredoxina redutase (TrxR), enzima esta que participa do ciclo de reações redox na qual a enzima ribonucleosídeo difosfato redutase (RDR) também está envolvida, convertendo ribonucleotídeos em desoxirribonucleotídeos (Lessa et al., 2011).

A química do ouro contém alguns aspectos únicos que são propensos a consequências importantes nas suas propriedades. Como exemplo podemos citar a grande tendência em formar fortes ligações ouro-ouro (Casini et al., 2008) e sua rica química redox, que está diretamente associada com seus dois principais estados de oxidação. Sabe-se que alterações no estado de oxidação do metal estão estritamente relacionadas com modificações na esfera de coordenação dos complexos de ouro(I), geometria linear, e ouro(III), geometria quadrática plana. Todos esses aspectos podem ser explorados para construir uma variedade de compostos de ouro farmacologicamente ativos. Um intercâmbio relativamente fácil entre os estados de oxidação +1 e +3, ainda sob condições fisiológicas, é possível.

Tendo em vista todas estas considerações e o conhecimento adquirido sobre a química do ouro, muitos compostos têm sido sintetizados e caracterizados apresentando uma maior estabilidade química e um melhor perfil farmacológico (Gabbiani et al., 2007; Barnard & Berners-Prince, 2007; Lessa et al., 2011; Castiñeiras et at, 2012).

2. OBJETIVOS

Dentro deste contexto, descreveremos neste trabalho a síntese e caracterização de novos complexos de platina(II), paládio(II) e ouro(I) com ligantes derivados de tiossemicarbazonas como candidatos a novos agentes anticancerígenos e antibacterianos.

Também foi objetivo do projeto avaliar a atividade antimicrobiana e a citotoxicidade dos compostos, em colaboração com os grupos de pesquisa da UFJF (coordenado pela professora Elita Fontes e da UFMG coordenado pela professora Mirian Lopes), além de avaliar os aspectos relacionados ao seu mecanismo de ação.

3. PARTE EXPERIMENTAL