Componentes do sistema imune

O sistema imune é composto por células e substâncias solúveis.

As substâncias solúveis são moléculas que não estão contidas em células, mas dissolvidas em um líquido (por exemplo: plasma). As principais substâncias solúveis são os anticorpos, as proteínas do complemento e as citocinas. Algumas substâncias solúveis funcionam como mensageiros para atrair e ativar outras células[7].

As células do sistema imune são os leucócitos, que por sua vez, subdividem- se em várias outras linhagens: Granulócitos, Fagócitos mononucleares e Linfócitos.

Somente se estará fazendo uma abordagem sobre os linfócitos e os fagócitos mononucleares, uma vez que, de acordo com Stites e Terr [53] os linfócitos e os fagócitos mononucleares desempenham um papel central na resposta imune.

2.1.2.1 Linfócitos

Existem três linhagens distintas de linfócitos : B, T e NK.

2.1.2.1.1 Linfócitos B e T

Segundo Junqueira e Carneiro [28], os linfócitos B se originam na medula óssea e por movimentação amebóide penetram nos capilares sanguíneos, sendo levados para outros órgãos linfóides, exceto o timo, onde proliferam quando ativados por antígenos e se diferenciam em plasmócitos, produtores de anticorpos. Constituem 5-10% dos linfócitos do sangue. Contudo, convém frisar que alguns linfócitos B quando ativados não se diferenciam em plasmócitos, tornando-se linfócitos B da memória imunitária.

Outra linhagem de linfócitos são os linfócitos T, os quais representam de 65- 75% dos linfócitos do sangue. Seus precursores originam-se de células stem na medula óssea, penetram no sangue e são retidos no timo, onde diferenciam-se linfócitos T maturos que expressam moléculas funcionalmente importantes como o TCR, CD4 e CD8. Assim, o timo produz grandes números de linfócitos T antígeno- específicos, maturos, os quais novamente carregados pelo sangue vão ocupar áreas definidas nos outros órgãos linfóides. Nestas estruturas os linfócitos T se diferenciam nas subpopulações: T CD4, T CD8, T-supressora e T-memória [28].

De acordo com Peter Parham [40,46], duas classes principais de linfócitos T podem ser diferenciados por sua expressão a glicoproteínas de superfície celular CD4 e CD8. Os linfócitos T que expressam a glicoproteína CD8 são denominados

linfócitos T CD8 e, reconhecem somente células que transportam seu peptídico

correspondente, apresentado por uma molécula MHC de classe I. Já os linfócitos T que expressam a glicoproteína CD4 são denominadas linfócitos T CD4 e secretam citocinas que ajudam a ativar outros tipos de células do sistema imune e respondem a antígenos peptídicos apresentados por antígenos MHC classe II.

Os linfócitos T CD4 possuem a função de estimular os outros linfócitos T e também a transformação dos linfócitos B em plasmócitos. Isso torna-se possível porque possuem CD4 e, assim, reconhecem um macrófago ativado e enviam estímulos para os outros linfócitos.

Os linfócitos T-supressores inibem a resposta humoral e celular, apresentando o término da resposta imune.

Em conjunto os linfócitos T CD4 e T-supressor são chamados de células reguladoras.

Os linfócitos T CD8 (Tc) que saem do timo são pre-Tc e possuem TCR que pode reconhecer o antígeno, mas não são maduras e não podem destruir até “se ativarem”. Para se tornarem ativas requerem dois sinais: reconhecimento pelo TCR- CD3 do antígeno específico associado com MHC Classe I à superfície do APC e exposição a citocinas (IL-2 e IFN-γ). Contudo, além do primeiro sinal de ativação, elas necessitam de coestimulação CD28-B7 para não entrarem em anergia, uma vez que, moléculas B7 reforçam o sinal do TCR e induzem positivamente a ativação dos linfócitos T por isso recebendo a designação de “segundo sinal”, sem o qual os linfócitos T não são capazes de responder de maneira adequada e, se eles reconhecem seu antígeno de uma forma não estimulante, tornam-se inativos, produzindo um estado de tolerância imunológica. A estimulação do CD28 comprovadamente prolonga e aumenta a produção do IL-2 (responsável pela indução de proliferação dos linfócitos T) e de outras citocinas. A IL-2 também é de importância fundamental na ativação dos linfócitos T, favorecendo a produção do IFN-γ, o qual age como sinal positivo de retroalimentação para muitas respostas imunes [46,47].

Esses linfócitos T CD8, por sua vez, produzem as chamadas perforinas, as quais abrem orifícios nas membranas plasmáticas provocando a lise celular. Também fazem a apresentação dos antígenos estranhos aos linfócitos T CD4, para que estes façam a estimulação necessária.

Os linfócitos T podem reagir como células de memória, reagindo com rapidez à reintrodução do antígeno e estimulando o aparecimento dos linfócitos T CD8.

Diante do exposto, ficou evidenciado que a diferenciação entre os linfócitos pequenos B e T (fig.2.2) e, também seus subtipos, torna-se possível graças à presença de proteínas integrais específicas em suas membranas, as quais acabam conferindo a cada qual, funções específicas na resposta imune.

Fig.2. 2 - Linfócitos B e T [32] 2.1.2.1.2 Linfócitos NK

Os linfócitos NK são uma subpopulação de linfócitos que se originam de uma célula precursora na medula óssea e possuem a capacidade de lisar (destruir) certas células tumorais, sem a imunização deliberada do hospedeiro pelo tumor e células infectadas por vírus [40,53].

Os linfócitos NK fazem parte de 10-15% dos linfócitos do sangue. Reconhecem e destróem tanto tumores autólogos (próprios) como alogênicos, sem que estes expressem algum antígeno ativador da resposta imune específica, pois não há reconhecimento de epítopos e nem formação de células monoclonais específicas ou qualquer memória imunológica (que é sempre específica). Assim, tem sido sugerido que essa atividade dos linfócitos NK pode ser importante na vigilância

imunológica, impedindo metástases de tumores através do sangue, apesar de haverem controvérsias quanto a esse detalhe [36,47,53].

2.1.2.2 Fagócitos Mononucleares

Os macrófagos e seus precursores circulantes, os monócitos, exercem papéis centrais na imunidade inata e na adquirida e são células efetoras importantes para a eliminação de microorganismos. Realizando a fagocitose e funcionando como células acessórias para a ativação das respostas adquiridas, constituem um dos mais importantes tipos de células fagocíticas e células apresentadoras de antígenos do organismo [44].

Os monócitos são células intermediárias, destinadas a formar os macrófagos [28]. Segundo Stites e Terr [53], os monócitos e macrófagos, podem servir como apresentadora de antígeno para os linfócitos T, por ingestão e degradação de antígenos estranhos.

Assim, dentro do sistema imune aferente o macrófago tem papel chave de célula apresentadora de antígeno. Restos celulares tumorais são fagocitados, processados e apresentados ao sistema imune específico. Esta apresentação é feita junto com os antígenos de classe II do MHC. No sistema imune eferente, o macrófago armado pelo seu receptor Fc de IgG específica é um dos sistemas dos protagonistas na lise por ADCC (Citotoxidade Celular Dependente de Anticorpo). Monócitos e macrófagos de um indivíduo normal podem ter reatividade espontânea contra células tumorais após ativação, independente do reconhecimento de antígenos tumorais definidos anteriormente, mas ligada a uma estrutura expressa na célula macrofágica responsável por esta função. A atividade antitumoral natural macrofágica é pequena mas aumenta muito após ativação por linfocinas,

principalmente interferon Gama, endotoxinas ou outras substâncias que induzem várias transformações bioquímicas e morfológicas nos macrófagos [21,22,23].