A presente tese de doutorado caracterizou a resposta brasileira à Emergência de Saúde Pública de Importância Nacional e Internacional, em decorrência do aumento da prevalência de microcefalia e/ou outras alterações do sistema nervoso central, na região nordeste do Brasil. O trabalho foi organizado a partir da revisão integral da literatura sobre ZIKAV, de 1952 até 31 de outubro de 2016. Os artigos elaborados com base na revisão da literatura e na análise dos dados do Sistema de Informação de Agravos de Notificação e Registro de Eventos de Saúde Pública, são os primeiros a abordar a resposta institucional de modo amplo e também é o primeiro a avaliar regionalmente a situação epidemiológica das microcefalias no período de dois anos.
Desde novembro de 2015, a sociedade científica estuda a relação causal entre a infecção pelo ZIKAV e as anomalias congênitas. Esse tema permeou todos os debates científicos desse o momento em que o Ministério da Saúde do Brasil tomou a decisão de reconhecer que havia uma relação entre a infecção pelo ZIKAV e a microcefalia. Essa decisão foi adotada com base em poucos estudos descritivos de campo e a observação de relação espaço-temporal. Em maio de 2016, quando Rasmussen AS et al. publicou o artigo “Zika Virus and Birth Defects - Reviewing the Evidence for Causality”, a comunidade científica e sociedade passaram a assumir que havia uma relação causal estabelecida. No entanto, essa cadeia ainda não está devidamente descrita, apesar do reconhecimento de que o ZIKAV seja uma causa necessária para a manifestação de um determinado padrão de anomalia congênita, caracterizada principalmente pela desproporção craniofacial e calcificações subcorticais, ainda assim não é possível afirmar que seja causa suficiente, sendo
Página 160 de 165 necessário ampliar os estudos e pesquisas sobre esse vírus e suas consequências, em todas as áreas do conhecimento, desde métodos moleculares até estudos cognitivos.
Apesar das limitações, o trabalho dos autores utilizando os critérios de Shepard e Hill para discutir a relação causal entre a infecção e as alterações congênitas foi fundamental para o estabelecimento de parâmetros para reflexão e debate, uma vez que a constatação da causalidade depende de fatores que são influenciados também pelo conhecimento da história natural dessa nova doença. Portanto, com base na revisão bibliográfica da tese, observa-se que revisitando os dois instrumentos, algumas lacunas já podem ser atualizadas, como demonstrado nas Tabelas 1 e 2. Essa revisão deve ser complementada com as pesquisas básicas, pesquisas no âmbito molecular e também espacial.
Tabela 1. Critérios de Shepard para avaliação da relação entre a infecção por vírus Zika e microcefalia e outras anomalias cerebrais (atualização)
ID CRITÉRIO EVIDÊNCIA CUMPRE
1 Exposição ao zika momentos críticos durante o
desenvolvimento pré-natal
Zika confirmada e observação de calcificações cerebrais ao final do 1º trimestre ou início do 2º
Sim
2 Achados consistentes em ≥ 2 estudos robustos
Atualmente há 26 estudos publicados Sim 3 Características clínicas e anomalias
específicas
Anomalias cerebrais graves, pele do couro cabeludo redundante, achados oculares, artrogripose e pé torto
Sim 4 Exposição ambiental rara
associada a defeitos raros
Histórico em gestantes expostas em viagens gerando casos; média de microcefalia no Brasil 2/10.000 (pico em Pernambuco foi de 48/10.000)
Sim
5 Teratogênese em modelo animal Lesões cerebrais em primatas não-humanos (junho) Sim 6 Associação deve fazer sentido
biológico
Os achados são similares a outros teratógenos virais (ex.: rubéola, citomegalovírus etc); Desde 1952 há evidências de neurotropismo do vírus; várias evidências de que o vírus afeta as células progenitoras cerebrais
Sim
7 Prova em um sistema
experimental de que o agente atua em um estado inalterado
Página 161 de 165 Tabela 2. Critérios de Hill para avaliação da relação entre a infecção por vírus Zika e microcefalia e outras anomalias cerebrais (atualização)
ID CRITÉRIO EVIDÊNCIA CUMPRE
1 Força da associação Estudos demonstram forte associação entre a infecção e microcefalia Sim 2 Consistência Vários estudos realizados em outras regiões apresentam achados
compatíveis
Sim 3 Especificidade Existem outras causas de microcefalia, no entanto parece que
algumas características fenotípicas são específicas
Sim 4 Temporalidade Exantema na gestação e surtos de Zika antecederam a observação
de casos de SCZ
Sim
5 Gradiente biológico Não se aplica NA
Plausibilidade Achados similares a outras doenças, evidência de que o vírus afeta células progenitoras cerebrais
Sim 6 Coerência Observado em macaco e evidência de que mata ou altera o
desenvolvimento da células cerebrais
Sim
7 Experimento Observado em macaco Sim
8 Analogia Não há evidência de defeitos congênitos por outros Flavivírus. No entanto os vírus Wesselbron e Encefalite Japonesa podem causar óbito fetal e anomalias em animais.
Sim
Além dos artigos que resultaram do trabalho de revisão e análise dos dados, desde o primeiro semestre de 2015, foram realizadas atividades que complementam o esforço de elaboração da tese, incluindo a produção de artigos científicos, boletins, informes, manuais e protocolos nacionais e internacionais, destacando as principais publicações.
A primeira produção relacionada à epidemia pelo ZIKAV no Brasil, foi publicada no Boletim Epidemiológico, nº 26/2015 denominado “Febre pelo vírus Zika: uma revisão narrativa sobre a doença”(1).
Nos meses seguintes, com a emergência de casos de microcefalia, foi publicado na revista MMWR, janeiro de 2016, o artigo “Increase in Reported Prevalence of Microcephaly in Infants Born to Women Living in Areas with Confirmed Zika Virus Transmission During the First Trimester of Pregnancy - Brazil, 2015”, sendo a primeira publicação brasileira referente à situação epidemiológica, demostrando para a comunidade científica internacional, o perfil espacial e regional dos casos até aquele momento (2).
Página 162 de 165 Em fevereiro, foi publicado artigo “Notes from the Field: Evidence of Zika Virus Infection in Brain and Placental Tissues from Two Congenitally Infected Newborns and Two Fetal Losses — Brazil, 2015”, em colaboração com o Centro de Prevenção e Controle de Doenças (CDC) dos Estados Unidos da América, registrando os achados em tecidos de dois recém-nascidos que evoluíram para óbito dentro das primeiras 24 horas e de dois óbitos fetais. Este artigo subsidiou o Presidente Americano na aprovação de recursos para a resposta ao ZIKAV, no início da epidemia (3).
Em abril, em decorrência dos questionamentos referentes ao ponto de corte do perímetro cefálico, foi publicado o artigo “Microcephaly in Pernambuco State, Brazil: epidemiological characteristics and evaluation of the diagnostic accuracy of cutoff points for reporting suspected cases” na revista Cadernos de Saúde Pública (4).
Diante das dúvidas referentes ao momento da introdução do vírus nas Américas, em abril, foi publicado na Revista Science, o artigo “Zika virus in the Americas: Early epidemiological and genetic findings”, em parceria com instituições de pesquisas nacionais e internacionais. Nesse artigo, adotou-se a metodologia molecular para estimar as alterações genéticas que o vírus sofreu e estimar o momento da introdução. Os resultados indicaram que o vírus deve ter sido introduzido no Brasil entre 2013 e 2014 (5).
Em junho, com base nos dados do Registro de Eventos de Saúde Pública e em parceria com os Professores Cesar Víctora e Lavinia Faccini, foi publicado o artigo “Congenital Zika virus syndrome in Brazil: A case series of the first 1501 livebirths with complete investigation”, apresentando os resultados dos casos de microcefalia de modo padronizado para toda a série histórica. Este estudo reforçou a evidência causal da infecção pelo ZIKAV na gestação e auxiliou a atualização das definições de caso para notificação (6). No mesmo mês, outro estudo foi publicado apresentando a
Página 163 de 165 análise dos casos do Estado de Pernambuco “Microcephaly in infants, Pernambuco state, Brazil, 2015” e do artigo em português “Características dos primeiros casos de microcefalia possivelmente relacionados ao vírus Zika notificados na Região Metropolitana de Recife, Pernambuco” resultado da orientação dos trabalhos de investigação dos técnicos do EpiSUS (4,7).
Em agosto, em parceria com a Organização Pan-Americana de Saúde, foi publicado o artigo “Zika Virus and the Guillain–Barré Syndrome — Case Series from Seven Countries”, num comparativo do perfil epidemiológico do Brasil com outros países, referente à Síndrome de Guillain-Barré em decorrência da infecção pelo ZIKAV (8).
Os dados avaliados neste estudo demonstram que as ações adotadas pelo Ministério da Saúde do Brasil, mesmo sem evidências robustas que sustentassem a relação causal entre a infecção pelo ZIKAV e a manifestação da síndrome congênita, foram oportunas e resultaram na mobilização nacional e internacional que impulsionou a pesquisa e desenvolvimento em todas as áreas do conhecimento relacionadas.
Avaliando a resposta nessa primeira fase da epidemia, observou-se que os sistemas eletrônicos de notificação não possuem oportunidade adequada para identificar a alteração do padrão epidemiológico, por não dispor de instrumentos flexíveis capazes de ajustar-se às necessidades de novas doenças.
A adoção de técnicas de vigilância baseada em eventos, com monitoramento de rumores em redes sociais e na imprensa eletrônica foi fator fundamental para antecipar a ocorrência de novas regiões afetadas, permitindo o início de investigação nos Estados de Alagoas, Ceará e Tocantins que ainda não tinham identificado casos. Esse instrumento deve ser fortalecido e aprimorado.
Página 164 de 165 O ZIKAV ainda é um agente etiológico pouco conhecido e nesse curto período de dois anos, concluiu-se que esse agente pode desencadear um espectro clínico que varia de infecções inaparente, casos graves com teratogênese e até mesmo evoluir para o óbito. Ou seja, a Síndrome Congênita associada à infecção pelo vírus Zika não explica totalmente essa relação de causa e efeito. Recentemente passou-se a considerar também a Síndrome Adquirida nos primeiros dias e meses de vida. Será que situações dessa natureza também não poderão ocasionar danos ao cérebro que influencie o desenvolvimento cognitivo ou até mesmo estrutural? Deste modo, faz-se necessário o investimento na pesquisa básica, nos estudos observacionais em todas as áreas do conhecimento, como também no desenvolvimento de vacinas e medicamentos, bem como na atualização dos protocolos e procedimentos relacionados ao planejamento familiar, pré-natal, puericultura, na assistência. Por outro lado, no âmbito da vigilância em saúde, é necessário aprimorar os mecanismos de vigilância e controle de vetores, estruturar uma vigilância integrada de todas as arboviroses, visando otimizar recursos e ampliar a capacidade de detecção da alteração do padrão epidemiológico. Para isso, é necessário que o Sistema de Informação de Agravos de Notificação (Sinan) seja aprimorado e tenha interoperabilidade com outros sistemas de informação, como o e-SUS da Atenção Básica, Sistema Gerenciador de Ambiente Laboratorial (GAL), preferencialmente. Estudos de coorte de base populacionais podem preencher algumas lacunas importantes e contribuir para essa evolução. Para isso é fundamental investimentos públicos e privados de modo coordenado e integrado, em um esforço multilateral internacional.
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