Confecção dos comprimidos matriciais

Nas duas décadas passadas, as matrizes hidrofílicas tornaram-se muito populares na formulação de formas farmacêuticas de liberação modificada. A elaboração destes sistemas constituídos por diversos tipos de polímeros é opção interessante, sendo uma das estratégias mais empregadas com o intuito de prolongar a liberação de um fármaco. As matrizes são consideradas sistemas monolíticos preparadas pela compressão da mistura do polímero (s) e do fármaco. Do ponto de vista tecnológico o desenvolvimento de comprimidos matriciais apresenta vantagens como: versatilidade, eficácia, baixo custo e produção que recorre a equipamentos e técnicas convencionais (LOPES et al., 2005). Com este tipo de sistema são obtidas formas farmacêuticas de liberação prolongada que podem ser classificadas quanto a estrutura da matriz e sua cinética de liberação (PRISTA et al., 1990).

Como os sistemas microparticulados desenvolvidos não mostraram capacidade suficiente de retenção do fármaco decorrente principalmente da maior área superficial, liberando quase a totalidade de seu conteúdo nas primeiras 4 h do ensaio de dissolução, as micropartículas secas foram empregadas na confecção das matrizes no intuito de avaliar se os comprimidos obtidos a partir das mesmas proporcionariam uma menor velocidade de

Resultados e Discussão 113 liberação inicial e ao mesmo tempo uma cinética de liberação sustentada do fármaco por um período mais prolongado. Foi realizada a confecção das matrizes mediante a compactação direta do pó obtido das micropartículas secas (MCP4 60% e MCP4Q 60%) e para efeito de comparação entre as formulações foi realizada a compactação direta da simples mistura física (MF) do pó contendo os polímeros e o fármaco com massas equivalentes ao contido nas micropartículas.

5.15. Avaliação do perfil de liberação in vitro do aciclovir contido nas matrizes, com alteração do pH

O estudo de liberação do fármaco foi conduzido inicialmente em 750mL de ácido clorídrico 0,1 M por 2 h, em seguida 250mL de fosfato de sódio tribásico 0,2 M foi adicionado ao meio de dissolução e o pH ajustado para 6,8. O ensaio foi conduzido por mais 10 h.

De um modo geral, comparando-se os perfis de liberação do fármaco das matrizes compostas pelos sistemas microparticulados (MCP4 60% e MCP4Q 60%) com o das matrizes compostas pela simples mistura física (MF e MFQ), ou seja, cada qual preparadas com a mesma proporção de polímeros e fármaco, observa-se que a liberação do fármaco foi mais lenta nas matrizes obtidas a partir dos sistemas microparticulados, destacando o papel majoritário deste sistema, no controle da liberação do fármaco (Figura 33).

Nas matrizes sem quitosana a quantidade de aciclovir liberado aumenta linearmente em função do tempo. Entretanto, fica evidente que as matrizes contendo as micropartículas proporcionaram uma menor velocidade de liberação do fármaco durante todo o período, alcançando em 12 h de estudo, um valor de liberação de aproximadamente 70% (praticamente 100% do aciclovir recuperado experimentalmente na amostra).

O mecanismo de liberação do fármaco a partir de matrizes poliméricas pode ser descrito através de dois fenômenos: o primeiro ocorre quando moléculas do solvente se movem em direção ao interior da matriz polimérica, definindo uma frente do solvente, com velocidade particular e, simultaneamente, ocorre um intumescimento, que aumenta com o tempo em direção contrária; o segundo mecanismo envolve o desenrolamento e a erosão do polímero (VARGAS; GHALY, 1999).

Segundo EFENTAKIS et al. (2000) quando polímeros hidrofílicos entram em contato com o líquido, eles se hidratam e uma camada de gel é formada. A formação dessa Figura 33. Perfis de liberação do aciclovir contido nas matrizes, em meio ácido HCl 0,1M (2h) e após a adição de tampão fosfato de sódio tribásico 0,2 M (10h).

Resultados e Discussão 115 camada é essencial para manutenção da liberação controlada em formas farmacêuticas sólidas. A espessura da camada hidratada determina a difusão das moléculas do fármaco através da massa do (s) polímero (s) dentro do meio líquido, mas difusão não é o único mecanismo que controla a liberação. A velocidade e a extensão da liberação do fármaco também dependem do intumescimento e da erosão provocada em uma preparação polimérica hidratada. O fármaco contido no comprimido é então liberado através da camada de gel e ocorre um prolongamento em sua liberação.

Visivelmente as matrizes sem quitosana apresentaram rápida hidratação e intumescimento na exposição ao fluido, havendo a formação de uma camada de gel. Isto pode resultar em um correspondente aumento no caminho difusional do fármaco e reduzir a sua velocidade de liberação.

A avaliação das matrizes contendo quitosana resultou em perfis semelhantes às demais. No entanto, a velocidade de liberação do fármaco foi bem mais rápida. Essas formulações não apresentaram boa capacidade de intumescimento, ou seja, não foi observada a formação homogênea da camada de gel. Logo na primeira hora, as matrizes apresentaram estruturas quebradiças, porosas e com fissuras, o que provavelmente resultou numa liberação inicial maior do fármaco. Em meio ácido pH 1,2, como discutido anteriormente, a quitosana se encontra ionizada, portanto, nós esperávamos que a presença da mesma na composição da matriz proporciona-se maior intumescimento, e conseqüentemente a redução na velocidade de liberação, porém não foi o que ocorreu. Provavelmente, devido a sua alta solubilidade em meio ácido e quantidade insuficiente nas formulações, proporcionou uma distribuição não uniforme, permanecendo em pontos isolados. Não houve, portanto a formação homogênea da camada de gel, responsável pela prevenção da desintegração. Com isso, essas matrizes não foram capazes de reter o fármaco, e nem manter a integridade da matriz, pois a partir da quarta hora do ensaio estas já apresentavam desintegração parcial. A adição de tampão fosfato

ao meio de dissolução provocou um aumento na desintegração dessas matrizes. Isto pode ter ocorrido pela insolubilidade da quitosana que precipita (grupos amino deprotonados), diminuindo a captação de água.

As matrizes obtidas a partir das micropartículas permaneceram íntegras por um tempo maior em relação as matrizes obtidas pela simples mistura física. A formação do complexo insolúvel entre a pectina/caseína favorece a manutenção da estrutura da matriz através do intumescimento, retardando o início do processo de erosão. Ao contrário do sistema microparticulado isolado, no sistema monolítico a velocidade de liberação do fármaco não é influenciada pelo meio de dissolução, ou seja, a matriz obtida proporciona a formação da camada de gel, reduzindo a acessibilidade rápida do solvente, impedindo o rompimento imediato das micropartículas em tampão fosfato.

Ambas as formulações são promissoras no sentido de proporcionar uma liberação sustentada do fármaco, porém as formulações sem quitosana apresentaram uma estrutura matricial mais íntegra e homogênea com perfis de liberação mais adequado.