CONSIDERAÇÕES FINAIS

A prevalência da mutação no GNAS em tumores hipofisários secretores de GH supostamente esporádicos foi de 35%, sendo as mutações no codon 201 mais frequentes do que as do codon 227. A presença de mutação do AIP foi rara neste tipo tumoral.

Não encontramos diferenças fenótipicas claras entre somatotrofinomas com mutação no GNAS e nos não mutados. Os portadores de tumores gsp+ apresentaram maior percentual de resposta aos análogos da somatostatina isolados ou em combinação, porém devido ao tamanho da amostra, não observamos diferença estatisticamente significativa entre os grupos gsp+ e gsp-. Assim, estudo multicêntrico, envolvendo uma casuística maior se torna necessário.

Somatotrofinomas gsp+ seriam do tipo densamente granular, subtipo que apresenta células parecidas com as originais não tumorais, conservando seus sinais hormonais. A melhor resposta dos somatotrofos gsp+ se daria, possivelmente, por uma via independente da expressão do SSTR2 nas células tumorais. Vários mecanismos celulares podem atuar compensando a atividade constitutivamente aumentada do AMPc nos somatorofinomas gsp+, como: regulação na expressão do RNAm do gene Gsα pela proteína mutada e aumento da atividade da fosfodiesterase com maior especificidade para o AMPc como as PDE4C e PDE4D.

A expressão diminuída do BTG2 em somatotrofinomas reforça sua ação como gene supressor tumoral, também nesta linhagem celular, e sua hipoexpressão mais pronunciada nos portadores de somatotrofinomas gsp- pode, à princípio, contribuir para o achado de uma atividade proliferativa maior neste subtipo tumoral, o que dificultaria a resposta a terapêutica medicamentosa, uma vez que este subtipo é associado a menores taxas de controle, como observado aqui e em outras séries. No presente estudo identificamos em somatotrofinomas hipoexpressão de BTG2 e hiperexpressãodo miR-21, sendo demonstrado in silico a regulação do BTG2 pelo miR-21 fornecendo uma potencial ferramenta terapêutica,uma vez que a indução de supressão do miR-21 poderia inibir o crescimento tumoral, por restabelecer os níveis de expressão do BTG2, o qual exerce ação na regulação do ciclo celular.

Confirmamos a importância da desregulação das expressões do mir-16 e do mir-141 também nos somatotrofinomas esporádicos, reforçando a associação desses microRNAs com a tumorigênese hipofisária.

A hipoexpressão de miR-145 em somatotrofinomas gsp+ pode atuar ativando seus alvos oncogênicos (MYC, K-RAS, MAPKK3 e MAPK4) envolvidos com aumento da proliferação celular e consequente potencial tumorigênico. Em tumores de outras linhagens celulares, a hipoexpressão do miR-23b é relacionado à regulação positiva do gene PTEN supressor tumoral, levando à indução de apoptose e redução de invasibilidade tumoral podendo,dessa forma, contribuir com o fenótipo, observado neste estudo, de melhor resposta à terapêutica medicamentosa no grupo gsp+ em que o miR-23b foi mais hipoexpresso.

Associado ao fato de ser possível classificar histologicamente os adenomas hipofisários, a depender do grau de expressão de um painel de microRNAS, e que tumores de uma mesma linhagem apresentam expressão semelhante a determinados microRNAS (GH/PRL), somos levados a hipotetizar que os microRNAs teriam potencial envolvimento nos primórdios de diferenciaçâo das células pluripotentes hipofisária, contribuindo, dessa forma, para a expansão clonal observada. Assim, o estudo da expressão dos microRNA pode vir a ser a uma ferramenta útil para diferenciação histopatologica dos tumores hipofisários, e um preditor de resposta às terapêuticas instituídas, como já ocorre em outros tipos tumorais.

7 CONCLUSÕES

Na presente série de somatotrofinomas, assumidos como esporádicos, a frêquencia de mutações nos genes GNAS (35%) e AIP (3,8%) foram semelhantes aos relatados na literatura. Não houve diferenças nas características clínicas e bioquímicas, agressividade, resposta às terapêuticas, e na expressão diferencial do

GNAS entre os pacientes com tumores gsp+ e gsp-. Hipoexpressão de BTG2 (gene

supressor tumoral relacionado às vias de sinalização do p53 e do Rb), baixa expressão de miRNAs (supressores tumorais) e alta expressão de oncomirs em somatotrofinomas sugerem um papel desses na tumorigênese somatotrófica.

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