O cancro, em particular o cancro colo-rectal, é uma patologia que continua a ter uma elevada taxa de mortalidade em todo o Mundo, apesar de todo o esforço de investigação feito nos finais do século passado e início deste. Com a sequenciação do genoma humano a hipótese do diagnóstico genético surgiu para inúmeras patologias, entre elas o CCR. No entanto, com o avançar do conhecimento percebeu-se que esse objectivo seria difícil de atingir, em particular para patologias com uma etiologia complexa e multifactorial, como o caso do CCR. A contribuição de múltiplos genes para esta patologia veio trazer um grau de complexidade elevado à sua investigação. Poucos são os genes de penetrância completa que estão na origem desta doença; a maioria dos genes tem penetrância incompleta, sendo que a maioria deles continua por identificar como factores de susceptibilidade. Desta forma, a investigação de genes que contribuam para a predisposição do desenvolvimento de CCR é essencial de forma a melhor entender os mecanismos na base desta patologia. Estes factores genéticos podem no entanto ser modulados por factores ambientais tais como a nutrição. Os factores nutricionais têm captado nos últimos anos a atenção dos investigadores, da indústria e do público em geral enquanto factores promotores ou protectores de determinadas patologias. Do juntar destes dois mundos surgiu o conceito de Nutrigenética: factores genéticos e nutricionais em interacção no aparecimento e desenvolvimento das patologias.
O estudo do ciclo do folato, enquanto via metabólica onde se encontram em interacção factores genéticos e nutricionais, surge assim como um objectivo essencial para um melhor
permitiram estabelecer um factor de protecção para o desenvolvimento de CCR (alelo del polimorfismo de deleção de 6pb da TYMS) numa população portuguesa. Foi-nos possível verificar que estes factores de susceptibilidade ou protecção podem ser modulados pela existência de outros polimorfismos no mesmo gene ou em genes diferentes do ciclo do folato (MTHFR, por exemplo) e por factores nutricionais, como no caso dos níveis de ingestão de folato. A perspectiva global da expressão dos genes veio reforçar a ideia de que uma regulação complexa e que envolve vários genes do ciclo do folato permite que as células evitem o processo oncogénico. Um equilíbrio entre o fluxo de grupos metil para o processo de metilação e para o processo de síntese de dTMP é essencial para o bom funcionamento celular. Mais do que cada factor individualmente, apenas o estudo global dos vários polimorfismos nos diferentes genes, níveis de substrato e cofactores permitirão estabelecer os mecanismos na base do aparecimento de patologias como CCR e DC. Este trabalho conseguiu alcançar algum conhecimento sobre este equilíbrio, nomeadamente entre o funcionamento de MTR e TYMS enquanto genes fundamentais no ciclo do folato. Com este estudo foi possível compreender um pouco melhor as mudanças na regulação dos genes do ciclo do folato em células tumorais, e o modo como isso lhes permitirá manter o seu ciclo de vida com elevada taxa de proliferação.
No que se refere à DC este trabalho permitiu identificar pela primeira vez um factor de diagnóstico desta patologia envolvendo o gene MTR (polimorfismo A2756G). Esta descoberta veio trazer uma importância acrescida ao papel do ciclo do folato nas doenças inflamatórias do intestino, pondo cada vez mais em evidência o papel da homocisteína nestas patologias. A importância da homocisteína poderá ser também extensível ao CCR, levando assim a que possamos definir que no ciclo do folato os principais processos metabólicos a serem considerados são: a síntese de dTMP, a metilação do DNA e a metabolização da homocisteína. Com o nosso estudo pensamos ter contribuído para um melhor entendimento do papel do ciclo do folato no desenvolvimento de CCR e DC, sendo um ponto de partida para futuras investigações que possa revelar cada vez melhor as complexas interacções metabólicas desta via e a sua influência nas patologias estudadas. Acreditamos que no futuro estes estudos permitirão que o estudo do ciclo do folato tenha cada vez mais uma relevância fundamental a nível de diagnótico e terapêutica destas patologias.
Algumas sugestões para alguns destes futuros estudos poderão ser:
- Investigação da possível tradução dos transcritos alternativos da TYMS e actividade metabólica das enzimas por eles produzidas, caso existam. Isto permitiria trazer um melhor entendimento do seu papel nas células tumorais e possíveis implicações a nível terapêutico que possam acarretar.
- Relação dos polimorfismos da TYMS com a inibição da tradução dos mRNA dos genes p53 e c-
myc. Os polimorfismos estudados mostram influenciar os níveis de TYMS. Dado se saber que a
enzima pode inibir a tradução destes genes, seria importante esclarecer se alguns dos efeitos observados para estes polimorfismos estão relacionados com a inibição do p53 e c-myc.
- Mapeamento da expressão, quer a nível da transcrição quer a nível da tradução, de todos os genes do ciclo do folato em células tumorais. Com este estudo poderíamos melhor esclarecer o modo como o fluxo dos grupos metil ocorre a nível das células tumorais.
- Avaliar o efeito da inibição simultânea da MTR e da TYMS na progressão dos tumores em pacientes com CCR. Perceber se a interrupção simultânea da actividade destas duas enzimas teria efeitos benéficos nos pacientes, e sua potencial aplicação terapêutica.
- Avaliação da função do polimorfismo A2756G MTR na capacidade de metabolização da enzima. Esclarecer o efeito deste polimorfismo no funcionamento do gene.
- Avaliação dos níveis de homocisteína em função dos diferentes polimorfismos dos genes do ciclo do folato. Este trabalho iria permitir avaliar a hipótese levantada acerca do efeito do aumento da homocisteína em função dos polimorfismos.
- Avaliação dos polimorfismos da TYMS em pacientes com DC. Com este estudo iríamos perceber qual o efeito de uma alteração do fluxo dos grupos metil na susceptibilidade para DC.