A avaliação de qualidade dos estudos foi conduzida por meio da utilização da ferramenta CONSORT (adaptada para estudos de não-inferioridade/superioridade) e também de checklist
adaptado da Cochranne para estudos clínicos com outros delineamentos. Não foram recuperados estudos controlados e randomizados de comparação direta entre ombitasvir, veruprevir, ritonavir e dasabuvir e as associações entre sofosbuvir e simeprevir ou daclatasvir, que são os medicamentos preconizados pelo Ministério da Saúde para o tratamento de infecções pelo genótipo 1 do vírus HCV atualmente. Esse delineamento é o mais adequado para avaliar a eficácia relativa entre dois ou mais tratamentos. Entretanto, uma vez que o processo de incorporação dos novos antivirais sofosbuvir, simeprevir e daclatasvir pelo Ministério da Saúde fora subsidiado por estudos de braço único e de não-inferioridade a taxas históricas, optou-se nesse momento, entendendo que esses processos de incorporação são contemporâneos, por expandir essa análise para a inclusão desse tipo de delineamento. Esse tipo de delineamento de estudo foi aceito pela Agência de Regulação Norte-Americana (FDA) na pesquisa clínica, que também aceitou que o desfecho da RVS fosse medido na semana 12 e
não na 24 como era feito anteriormente. Dada a relevância da matéria a CONITEC também aceitou esse desenho embora com as considerações que serão descritas a seguir.
A maioria dos estudos recuperados possuía um delineamento comum, eram estudos de não-inferioridade e/ou superioridade a taxa histórica de resposta a tratamento com telaprevir ou boceprevir em associação a interferon peguilado e ribavirina, ou seja, não se utilizaram nos estudos comparadores ativos e as taxas históricas são provenientes de tratamentos que já foram desincorporados pelo SUS. Em poucos estudos foram incorporados grupo placebo como comparador. Nesse tipo de estudo de não-inferioridade/superioridade se utilizam as taxas de resposta provenientes de estudos por meio dos quais se determinou a eficácia dos medicamentos que se escolheram como comparadores (nesse caso, telaprevir e boceprevir), ou seja, comparam-se taxas de resposta obtidas em momentos temporais diferentes e, na maioria dos casos, obtidas em ambientes diferentes (centros especializados, centros de atenção básica, entre outros). As respostas obtidas por meio desse tipo de estudo podem ser influenciadas por aspectos relacionados à validade e precisão de comparações históricas tais como: mudanças na prática clínica, principalmente no suporte ao paciente e técnicas de diagnóstico, no período de tempo entre a realização de um estudo e outro; diferenças entre os ambientes nos quais foram conduzidos os estudos, tais como centros especializados (acadêmicos) ou de atenção básica; populações com as quais se conduziram os estudos (idade, raça, sexo e outros fatores prognósticos); as intervenções utilizadas nos estudos; as doses empregadas e a utilização de outros medicamentos de suporte; os desfechos escolhidos e a forma como foram mensurados. Além disso, outros fatores desconhecidos que poderiam confundir a resposta não são avaliados. Dessa forma, essas características devem ser ponderadas em uma análise da validade interna desses estudos.
No caso específico dos estudos incluídos nesse relatório, a maioria deles fornece informações que possibilitam rastrear os estudos a partir dos quais foram extraídas as taxas de respostas históricas utilizadas para elaborar as hipóteses de não-inferioridade e/ou superioridade e também para calcular tamanho de amostra. Os estudos de referência utilizados são, para a maioria dos estudos, os mesmos (ADVANCE, REALIZE, ILLUMINATE) e as seguintes informações puderam ser identificadas: método de detecção da carga viral; desfechos escolhidos, critérios de elegibilidade de pacientes, características das populações incluídas e detalhamento das intervenções utilizadas. Foi possível identificar que esses elementos são muito semelhantes entre os estudos com telaprevir e boceprevir e os estudos com os antivirais de ação direta
avaliados nesse relatório, não se identificando discrepâncias que pudessem comprometer a validade da comparação.
Outras características relacionadas à validade interna dos estudos também foram avaliadas, tais como: randomização e método de randomização; cegamento; conjunto de dados para análise (perda de informação; análise por intenção de tratar) e análise de subgrupos (prévia ou exploratória). Na maioria dos estudos há randomização, mas os pacientes são randomizados para receber diferentes esquemas do mesmo tratamento (tempos diferentes, inclusão ou não de ribavirina). A maioria dos estudos é aberta, mas como o desfecho utilizado é objetivo (negativação de carga viral) há uma grande chance de não ser alterado pela falta de cegamento. A análise por intenção de tratar é utilizada na maioria dos estudos e em raros se apresentam os resultados da análise por protocolo, também indicada na apresentação dos resultados em estudos de não-inferioridade. Entretanto, não há relatos de perdas significativas de seguimento de pacientes e a análise por protocolo provavelmente não traria resultados diferentes. Com relação à análise de subgrupos, em alguns dos estudos há planejamento prévio dos subgrupos, amparado por plausibilidade biológica para seleção de fatores de prognóstico selecionados entre as características mensuradas na linha de base. Entretanto, para alguns dos estudos o número de participantes nos subgrupos é muito reduzido, o que inviabilizou a formação de conclusões definitivas.
Entretanto, apesar de todas as limitações metodológicas identificadas nesses estudos, a magnitude dos efeitos observados é muito grande (geralmente maior que 90%), o desfecho é objetivo e mensurado por meio de técnica de detecção altamente sensível (negativação ou não da carga viral) e provavelmente seria pouco alterado por essas limitações metodológicas. Quanto à validade externa dos estudos observou-se que as características das populações incluídas são semelhantes às da população brasileira infectada, com a ressalva de não se incluírem usuários de drogas injetáveis ou inalatórias e a população carcerária. As doses e as apresentações dos medicamentos utilizadas nos estudos são aquelas aprovadas e constantes nas bulas brasileiras ou em bulas de outros países nos quais estão registrados.