3.2 MODELAGEM DE REDES DE REGULAÇÃO GÊNICA
4.1.1 Controle Ótimo e Redes Booleanas Probabilísticas
Comecemos pelo trabalho de Datta e colaboradores, que tra- taram o controle de redes de regulação gênica modeladas como redes Booleanas probabilísticas, RBPs, objetivando conduzi-las de um estado inicial a um estado final em um dado intervalo de tempo e com o menor custo possível (DATTA et al., 2007). Aqui, o estado do sistema congrega
o estado individual, e Booleano, de cada um dos N genes da rede. Na concepção dos autores, uma RBP consiste em uma coleção de redes Booleanas que compartilham os mesmos nodos. Cada rede possui uma função de atualização de estados fixa, que retorna um único estado futuro a partir do estado atual. Nesse formalismo, a simulação das trajetórias do sistema começa com a escolha, no estado inicial, de uma dentre aquelas redes Booleanas possíveis (cada rede pode ser escolhida
com uma probabilidade dada a priori). Depois, atualiza-se o estado com uma probabilidade p (ou seja, o sistema permanece no mesmo es- tado com uma probabilidade 1 p), segundo a função de atualização da rede Booleana. No estado seguinte, troca-se, com uma probabili- dade q, a rede Booleana que rege a dinâmica do sistema, atualiza-se o estado com uma probabilidade p e, assim, prossegue-se por um número de passos finito.
Para estudar analiticamente o comportamento dinâmico de tais redes, definiu-se um vetor de distribuição de probabilidades w(k) de tamanho 2N, o número máximo de estados para uma rede Booleana
com N nodos, em que cada elemento wi(k) continha a probabilidade
de o sistema, no tempo k, encontrar-se no estado indexado por i. A indexação de estados utilizada é trivial: i = 1 corresponde ao estado da rede igual a 0 · · · 0, i = 2 denota o estado 0 · · · 01 e assim sucessivamente até o índice i = 2N, que indexa o estado 1 · · · 1. A equação que rege o
comportamento dinâmico de tais redes pode, então, ser dada por
w(k + 1) = w(k)A (4.1)
em que A é uma matriz de probabilidades com dimensão 2N
⇥ 2N, cujo
elemento (i, j) indica a probabilidade de o sistema alcançar no tempo k + 1o estado indexado por j, caso wi(k) = 1.
A dinâmica dada pela equação (4.1) não inclui as possibilidades de intervenção, ou seja, ela representa o comportamento do sistema em malha aberta. Os autores assumem, pois, em seguida, a existência de mentradas Booleanas u1, . . . , umque têm a propriedade de alterar os
elementos da matriz A. Essas entradas podem ser nodos da própria rede nativa, sujeitos a interferências externas, ou nodos adicionados à rede para fins de controle. As 2m ações de controle possíveis a cada
instante de tempo k podem ser condensadas em uma variável inteira v(k)que assume valores pertencentes ao conjunto {1, . . . , 2m}, em que
v(k) = 1 indica u1 = · · · = um = 0, v(k) = 2 denota u1 = · · · =
um 1= 0e um= 1, e assim sucessivamente até chegar-se a v(k) = 2m,
representando a situação em que u1=· · · = um= 1. O comportamento
do sistema, dotado das entradas de controle definidas, é reescrito, então, como
w(k + 1) = w(k)A(v(k)). (4.2)
A representação contida na equação (4.2) é equivalente à seguinte formulação (DATTA et al., 2007)
em que z(k) corresponde a um dos 2N estados da rede e f é uma função
de transição de estados, cujo valor depende também da perturbação d(k), que incorpora os efeitos resultantes da troca de redes com uma probabilidade q e da atualização de estados com uma probabilidade p. Em seguida, os autores atribuem ao emprego da ação de controle v(k) no estado z(k) um custo Ck(z(k), v(k)). Por fim, o problema de
controle é formulado como: dado um estado inicial z(0), ache uma lei de controle ⇡ = {v(0), . . . , v(M 1)} que minimiza o funcional
J0(z(0)) = E "MX1 k=0 Ck(z(k), v(k)) + CM(z(M )) # ,
em que E(.) denota o valor estimado de uma variável aleatória. O funcional acima está sujeito à seguinte restrição: a probabilidade de z(k + 1) = j, dado que z(k) = i e v(k) = v, é igual a aij(v), em que
aij(v)é o elemento na i-ésima linha e j-ésima coluna de A(v).
4.1.2 Model-checking e Redes Booleanas
Em uma outra abordagem, Langmead e Jha trataram o problema de conduzir uma rede de regulação gênica Booleana de um estado inicial a um estado final como um problema de model-checking (LANGMEAD; JHA, 2008). Model-checking compreende, basicamente, técnicas for-
mais que têm por objetivo determinar se um dado modelo M satisfaz a uma propriedade lógica (CLARKE, 1999). Tais técnicas são comu-
mente aplicadas para análise do comportamento de sistemas técnicos complexos. No contexto biológico, poder-se-iam utilizar ferramentas de model-checking para, por exemplo, determinar se é possível que uma rede de regulação gênica atinja um dado estado a partir de um estado inicial qualquer.
Para resolver o problema de controle da dinâmica de uma rede Booleana (V, F ), em que V corresponde ao conjunto de genes nativos e F contém as funções de atualização de cada nodo, os autores supuse- ram a possibilidade de inserir um conjunto de nodos externos C = {ci}i,
também Booleanos, capazes de interagir com os genes nativos de uma maneira pré-determinada. Como exemplo, poderíamos supor, para con- trolar o comportamento da rede de regulação gênica mutuamente re- pressora mostrada na Figura 10, a existência de um nodo externo c1
capaz de reprimir o nodo v1 e, ao mesmo tempo, induzir a expressão
Figura 20 – Exemplo da estratégia apresentada por Langmead e Jha. Supõe-se a possibilidade de inserir genes sintéticos ci2 C que tenham
um efeito pré-determinado sobre a transcrição dos genes nativos vj 2 V .
A partir de um modelo formal para essa rede aumentada, con- tendo genes nativos e sintéticos, os autores empregaram técnicas de model-checking para verificar se o modelo satisfazia a uma propriedade lógica que, traduzida para linguagem natural, tinha a seguinte se- mântica: “existe uma trajetória a partir do estado inicial tal que, em um tempo não maior que t⇤, a rede Booleana atinge o estado final
desejado”. Caso a propriedade seja satisfeita, os algoritmos de model- checking retornam os valores que os nodos externos ci assumem ao
longo da trajetória que satisfaz . Esses valores correspondem, então, às entradas de controle. A abordagem foi aplicada a um modelo Boole- ano de uma rede de regulação gênica que coordena o desenvolvimento embrionário de moscas Drosophila.