4.4 AVALIAÇÃO DA RESPOSTA TERAPÊUTICA
4.4.3 Controle dos efeitos colaterais sistêmicos
Os possíveis efeitos colaterais sistêmicos associados ao uso do tacrolimus foram avaliados quanto aos parâmetros relacionados a nefrotoxicidade, a hepatotoxicidade, aos transtornos de metabolismo da glicose e a hiperlipidemia com
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a análise pré e pós tratamento dos seguintes exames complementares: hemograma completo, glicemia em jejum, colesterol total e fracionado, funções hepáticas (AST, ALT, GGT) e funções renais (uréia e creatinina).
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5 RESULTADOS
As características gerais dos pacientes de GDs avaliados nesse estudo estão descritas na Tabela 5.1, uma amostra predominante do sexo feminino, constituído por 17 pacientes do sexo feminino, com idade média de 52,8 anos de idade(variação entre 39 e 83 anos), apenas 1 paciente xantoderma e as demais leucoderma e 1 paciente do sexo masculino, 55 anos de idade e leucoderma.
Das 17 pacientes do sexo feminino, 9 pacientes apresentaram diagnóstico de PMM e 8 pacientes apresentaram diagnóstico de LPO, e o paciente do sexo masculino apresentou o diagnóstico de LPO, como descrito na Tabela 5.2.
Os pacientes desse estudo não apresentavam envolvimento cutâneo ou de outras mucosas, portanto não realizavam tratamento cutâneo para LPO ou sistêmico para PMM.
Os resultados de involução dos sinais e sintomas obtidos nesse estudo estão expressos nas Tabelas 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5,7 e 5.8.
Na tabela 5.3 observamos o parâmetro geral dos sinais (n=13) de acordo com o periograma, 4(30,76%) pacientes remissão completa, 4 (30,76%) pacientes remissão excelente, 4 pacientes (30,76%) remissão boa e 1 paciente (7,69%) remissão regular. Nesta avaliação dos sinais não houve inalteração ou piora Na tabela 5.4 observamos as doenças isoladamente pacientes com LPO (n=9) e pacientes com PMM (n=4) quanto à remissão dos sinais. O LPO apresentou 3(33,3%) pacientes com remissão completa, 3(33,3%) pacientes com remissão excelente, 2(22,2%) pacientes remissão boa e 1(11,%) remissão regular.O PMM apresentou 1(25%) paciente com remissão completa, 1(25%) paciente com remissão excelente, 2(50%) pacientes com remissão boa.
Na tabela 5.5 observamos o parâmetro geral dos sintomas (n=13) de acordo com a escala VAS, onde todos os pacientes tiveram diminuição dos sintomas de dor e ardência. Em relação a dor obtivemos uma redução média de 60% e em relação a ardência uma redução de 65,5%.
Na Tabela 5.6 observamos isoladamente pacientes com LPO (n=9), onde apenas 2 pacientes não alteraram os escores de dor pré e pós terapêutica, os demais tiveram regressão de dor e quando avaliado os escores de ardência, todos
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os pacientes apresentaram melhora na sintomatologia. A redução da dor na média foi de 42,5% e da ardência de 58%.
Na tabela 5.7 observamos isoladamente pacientes com PMM (n=4), todos tiveram diminuição dos escores de dor e ardência. Obtivemos uma redução média de 92,8% na dor e de 80,7% na ardência.
Na tabela 5.8 avaliamos as condições sistêmicas dos pacientes pré e pós terapêutica, através de Glicemia, uréia, creatinina, colesterol total e fracionado, AST, ALT, GamaGT e triglicérides. Não encontramos nenhuma alteração significante que pudesse justificar ser decorrente da terapêutica, pois alguns pacientes tiveram pequeno aumento de valores e alguns tiveram pequena diminuição dos valores dos itens avaliados.
Os efeitos colaterais encontrados foram somente locais, onde 1 paciente apresentou candidose e todos (n=13) apresentaram sensibilidade de paladar transitória.
Em todas as tabelas foram excluídos 5 pacientes que iniciaram a estratégia terapêutica porém não concluíram, sendo por motivos diversos. 3 pacientes desistiram pois não queria retornar quinzenalmente, 1 paciente tinha dificuldade de utilizar a medicação por questões de trabalho e 1 paciente foi excluído, pois necessitou retornar o uso de medicação sistêmica (corticosteróide injetável) decorrente de fibromialgia.
A comparação entre os escores de dor antes e após o tratamento apresentou valor de p menores do que 0,01 quando realizado o teste de Wilcoxon para amostras pareadas. O mesmo resultado (p <0,01) foi encontrado quando comparados os escores de ardência.
Os valores demonstram que a diminuição dos escores de dor e ardência dos pacientes após a terapêutica foi estatisticamente significante.
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Tabela 5.1 – Características gerais dos pacientes (n=18)
Característica Mulheres (n = 17) Homens (n = 1) TOTAL (n=18) Idade Média 52,8 55 49,8 Variação 39-83 55 39-83 Etnia Leucoderma Xantoderma 16 1 1 0 17 1
Tabela 5.2 – Gengivites Descamativas (n=18 / PMM = 9, LPO=9)
Característica Mulheres (n = 17) Homens (n = 1) TOTAL (n=18) PV 0 0 0 PMM 9 0 9 LPO 8 1 9
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Tabela 5.3 – Resposta terapêutica dos sinais das GDs (n=13)
Resposta clínica Mulheres (n = 12) Homens (n = 1) TOTAL (n=13) Completa (100%) 4 0 4 (30,76%) Excelente (75 a 99%) 4 0 4 (30,76%) Boa (50 a 74 %) 3 1 4 (30,76%) Regular (1 a 49 %) 1 0 1 (7,69%) Inalterada 0 0 0 Piora 0 0 0 Desistência 5 * 0 5 *
*5 não puderam ser avaliadas, não concluíram o tratamento proposto.
Tabela 5.4 – Resposta terapêutica dos sinais LPO (n=9) e PMM (n=4)
Resposta clínica LPO
n= 9 PMM n= 4 TOTAL (n=13) Completa (100%) 3 1 4 (30,76%) Excelente (75 a 99%) 3 1 4 (30,76%) Boa (50 a 74 %) 2 2 4 (30,76%) Regular (1 a 49 %) 1 0 1 (7,69%) Inalterada 0 0 0 Piora 0 0 0 Desistência 5 * 0 5 *
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Tabela 5.5 – Resposta dos sintomas das GDs (n=13) *
Paciente Dor Ardência Pré Pós Pré Pós 1 3 3 9 0 2 4 0 9 3 3 4 1 8 2 4 0 0 4 1 5 7 1 9 1 6 5 1 5 1 7 0 0 2 0 8 4 2 8 5 9 8 4 5 4 10 2 0 2 0 11 1 0 6 1 12 3 0 5 2 13 9 8 9 8 Média 3,85 1,54 6,23 2,15 % -60% -65,5%
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Tabela 5.6 – Resposta dos sintomas LPO (n=9) *
Paciente Dor Ardência Pré Pós Pré Pós 1 3 3 9 0 2 4 1 8 2 3 0 0 4 1 4 5 1 5 1 5 0 0 2 0 6 4 2 8 5 7 5 4 5 4 8 3 0 5 2 9 9 8 9 8 Média 3,67 2,11 6,11 2,56 % -42,5% -58%
*5 não puderam ser avaliadas, não concluíram o tratamento proposto.
Gráfico 5.1 – VAS pré e pós terapêutica em pacientes LPO
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Pré dor Pós dor Pré ardencia Pós ardência Pacientes V A S
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Tabela 5.7 - Resposta dos sintomas PMM (n=4) *
Dor Ardência Paciente Pré Pós Pré Pós 1 4 0 9 3 2 7 1 9 1 3 2 0 2 0 4 1 0 6 1 Média 3,5 0,25 6,5 1,25 % -92,8 -80,7
*5 não puderam ser avaliadas, não concluíram o tratamento proposto
Gráfico 5.2 – VAS pré e pós terapêutica em pacientes PMM
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 Pré dor Pós dor Pré ardência Pós ardência Pacientes V A S
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Tabela 5.8 – Avaliação sistêmica Pré e Pós terapêutica
Glicose mg/dL Uréia mg/dL Creatinina mg/dL Colesterol Total mg/dL Colesterol LDL mg/dL Colesterol HDL mg/dL AST U/L ALT U/L Gama GT U/L Triglicérides mg/dL Pré Pós Pré Pós Pré Pós Pré Pós Pré Pós Pré Pós Pré Pós Pré Pós Pré Pós Pré Pós 1 93 90 35 34 1,0 0,8 170 168 84 82 76 75 12 13 7 8 15 16 51 52 2 114 114 29 24 0,7 0,7 242 240 135 133 38 40 22 23 31 32 39 39 120 124 3 119 119 29 29 1,0 1,0 170 169 104 103 41 40 22 22 28 29 34 34 140 153 4 80 80 17 17 0,9 0,8 160 160 83 83 45 45 21 20 14 15 15 16 60 62 5 105 104 30 29 0,78 0,8 180 179 98 96 40 42 40 39 32 30 20 21 110 108 6 106 106 31 30 0,8 0,8 210 212 178 180 40 42 25 25 18 19 20 19 152 151 7 87 88 22 23 1,0 0,9 175 174 87 88 54 53 14 14 20 21 16 15 78 78 8 92 93 26 29 0,69 0,76 231 262 131 159 49 47 22 41 26 24 29 ] 31 256 256 9 76 102 37 25 0,94 1,0 174 174 106 106 46 48 33 36 51 48 52 74 110 98 10 85 83 40 42 0,8 0,8 139 165 105 106 46 48 16 13 20 18 22 23 90 92 11 95 95 28 23 0,6 0,62 160 136 80 73 43 49 33 24 27 28 32 24 187 70 12 88 80 43 38 0,74 0,7 245 240 162 174 45 40 23 34 25 30 24 20 191 131 13 89 90 40 41 0,8 1,0 181 197 101 100 48 50 37 39 48 45 51 53 88 89
Valores de referência: Glicose – 70 a 99; Uréia – 15 até 50; Creatinina 0,50 até 1,30; Triglicérides - (inferior a 150 – ótimo, 150 a 200 – limítrofe, 201 a 499 – alto, superior a 499 – muito alto);
Colesterol total (inferior a 200 – desejável, 200 a 239 – limítrofe, superior a 239 – alto); Colesterol HDL (inferior a 40 – baixo, superior a 60 – alto), Colesterol LDL (inferior a 100 – ótimo,100 a
129 – desejável, 130 a 159 – limítrofe, 160 a 189 – alto, superior a 189 – muito alto); AST – entre 13 e 35; ALT – de 7 até 35; GamaGT – de 11 até 50
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6 DISCUSSÃO
O objetivo de nosso estudo compreendeu o tratamento das manifestações orais das GDs, porém preencheram os critérios de inclusão 9 pacientes com PMM e 9 pacientes com LPO, todos eles apresentavam lesões gengivais sintomáticas. Essa casuística resultou em uma relação de 1:1, dados encontrados na literatura, não refletem a mesma relação, pois a prevalência de pacientes acometidos por PMM (49 a 78%) é maior do que os pacientes com lesões de LPO com manifestações exclusivamente gengivais (10%) 3,8,26,27. Provavelmente essa relação não foi encontrada em nossa casuística pelo pequeno número de pacientes com GDs.
A metodologia adotada em nosso estudo envolveu a comparação pré e pós tratamento utilizando-se duas escalas VAS, sendo que uma avaliava a dor e outra a ardência, porém para parte dos pacientes foi difícil caracterizar se o sintoma relatado se caracterizava como dor ou ardência.
O diagnóstico definitivo para a maioria das GDs inclui características clínicas e laboratoriais, sendo a IFD o exame laboratorial padrão para o diagnóstico imunopatológico, devido as limitações locais na realização do estudo, adotamos critérios de diagnóstico baseados nas características clínicas e histopatológicas, tal limitação apesar de relevante, foi minimizada com a inclusão de casos onde as características histopatológicas eram bastante características 7,22,23.
Existem algumas possibilidades de tratamento para as GDs decorrentes de doenças autoimunes e inflamatórias crônicas como os corticosteróides representados pela fluocinonida e a betametasona e mais recentemente o propionato de clobetasol, que é considerado um corticóide de alta potência com boa eficácia em sinais e sintomas e boa tolerabilidade pelo paciente 12. Outras drogas disponíveis são a dapsona, a talidomida e os retinóicos, a utilização sistêmica ou tópica dependerá da droga utilizada e da gravidade da doença 13,14 .
A literatura mais recente demonstra bons resultados com o uso do tacrolimus tópico em lesões recalcitrantes de líquen plano oral, utilizado em variadas concentrações (0,03%, 0,1% e 0,3%). Na cavidade bucal a concentração mais utilizada é de 0,1%, que tem demonstrado boa eficácia no controle local, havendo na grande maioria dos casos relatados, remissão total dos sinais e sintomas locais e
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um período livre de novas manifestações de 6 a 12 meses pós término da terapia tópica 60,61,66,70.Alguns estudos na literatura demonstraram a eficácia do tacrolimus a 0,1% em casos recalcitrantes de LPO 5,13,33,71,72.
Existem poucos estudos abertos ou duplo-cegos controlados utilizando o tacrolimus em GDs 14,73-75. Somente três no tratamento dos penfigóides das membranas mucosas orais 75-77. Avaliando o curso das doenças, o tacrolimus tem maior indicação de terapêutica para LPO, pois é um imunossupressor que atua inibindo a ativação de linfócitos T, diminui a liberação de histamina pelos mastócitos, inibe a transcrição de IL-2 e de outras citocinas 13,15.Está via de ação da droga está ligada ao processo inflamatório do LPO, porém como o PMM é uma doença imunomediada com presença de anticorpos na zona da membrana basal (ZMB), presença de IgG, IgA e C3, IgM e fibrinogênio não existe uma ação direta na doença, apenas no controle da inflamação secundária, com isso minimizando o eritema e possibilitando a reparação do epitélio 3,23,24.
No presente estudo selecionamos consecutivamente 23 pacientes com GD, porém apenas 18 preencheram os critérios de inclusão, resultando em 9 com PMM e 9 com LPO. Nosso estudo pode ser caracterizado com um estudo aberto “off
label” avaliando a eficácia do tacrolimus a 0,1% nos sinais e sintomas das GDs
aplicado topicamente com o auxílio de moldeiras em silicone individualizadas para terapia oclusiva. Esses pacientes foram avaliados no tempo, 0 (zero) e 90 dias de terapêutica quanto aos sinais observados e sintomas relatados.
Todos os pacientes passaram por orientação de higiene e profilaxia periodontal de raspagem e alisamento corono-radicular (RACR) com instrumentos manuais e de ultrassom com o objetivo de remover o biofilme e o cálculo dental, a presença de inflamação gengival aumenta a sintomatologia e a dificuldade de higienização oral pelo paciente 15,23,56,78. Somente o procedimento de raspagem periodontal pode ter influído positivamente na melhora dos sinais e sintomas da GD, pois facilita a cicatrização do epitélio, porém este fato não foi avaliado isoladamente em nossos resultado 6.
Empiricamente constatamos que a troca do creme dental pode diminuir a sintomatologia de ardência em pacientes com PMM e LPO, visando uniformizar nossa casuística, solicitamos a todos os pacientes a substituição do dentifrício em uso para um sem flúor, escolhemos o Creme Dental Phillips® (GlaxoSmithKline, Rio de Janeiro, Brasil). A composição do creme dental Phillips® apresenta laurilsulfato de
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sódio e flavorizantes como os demais cremes dentais, porém com ausência de flúor, neutraliza o pH da cavidade oral através hidróxido de magnésio e sulfato de magnésio 52,79,80. A substituição do creme dental nesse estudo não foi avaliada isoladamente quanto a sua influência nos sinais e sintomas das GDs.
Para todos os pacientes participantes da pesquisa foram solicitados exames complementares, realizados em diferentes laboratórios, para controle de possíveis alterações sistêmicas antes e após a terapêutica com tacrolimus. Nenhum paciente apresentou alteração relevante nos exames de controle após o uso do tacrolimus. Não foi possível solicitar avaliação por exames complementares visando detectar a absorção sistêmica do tacrolimus como a relatada na literatura 14,72,73.
Avaliando os resultados foi possível concluir que todos os pacientes tiveram melhora nos sinais e sintomas antes e pós tratamento. Existiram pacientes que não apresentaram remissão clínica total das lesões, porém não apresentavam mais sintomas, normalmente as lesões remanescentes estavam associadas ou próximas de próteses fixas, acreditamos que isso tenho ocorrido mais em função da dificuldade de higiene da área do que por algum tipo der reação de hipersensibilidade.
Após o período de 90 dias, nenhum paciente permaneceu com dose de manutenção terapêutica, sendo acompanhados clinicamente por um período de 3 a 6 meses. Até o momento apenas 1 paciente com LPO apresentou sintomatologia de ardência, após 6 meses da suspensão do tacrolimus. Nossos resultados de recorrência de sintomatologia parecem estar de acordo com os encontrados na literatura, com um período de 6 a 12 meses sem sintomas após o término da terapêutica 60,66,81-83.
Pudemos observar que a regressão dos sinais e sintomas ocorreram a partir do 15º dia do início da terapêutica, estando de acordo com os resultados encontrados na literatura 5,14,72.
Os pacientes que abandonaram o tratamento no meio da pesquisa, o fizeram por motivos não relacionados a terapêutica adotada e sim por motivos particulares que os impediam de permanecer sob controle quinzenal.
Estudos futuros devem prever em sua metodologia a avaliação de fatores que isoladamente podem influir no resultado final, como a adoção de medidas de higiene adequadas e a substituição por cremes dentais sem flúor e sem laurilsulfato de sódio, pois somente esses fatores podem influir positivamente na
53
diminuição dos sinais e sintomas associados as GDs. Estudos que comparem duas drogas devem ser estimulados para se avaliar qual droga apresenta a melhor resposta terapêutica, por exemplo em um estudo duplo-cego controlado comparando-se o tacrolimus a 0,1% e o propionato de clobetasol a 0,05%. Devido a raridade das GDs é fortemente recomendado que os estudos sejam realizados de maneira multicêntrica para se aumentar a casuística e assim aumentar também sua relevância científica.
54
7 CONCLUSÕES
Os dados obtidos com a metodologia utilizada nesse estudo nos permitiu concluir que:
- O tacrolimus tópico oclusivo a 0,1% foi eficaz no tratamento das gengivites descamativas associadas ao PMM e ao LPO.
- Todos os pacientes obtiveram redução significante dos sinais e sintomas.
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