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Correlação entre as concentrações plasmáticas de primaquina com a porcentagem de metemoglobina

MATERIAL E MÉTODO

ANALITOS N TEMPO DE RETENÇÃO

6.5. Correlação entre as concentrações plasmáticas de primaquina com a porcentagem de metemoglobina

A regressão linear entre os teores de MeHb e as concentrações de PQ do fármaco apresentou equação de y = 1.066 + 0.0155x, com coeficiente de determinação (R2) de 73.47% (p = 0.1428). Já o coeficiente de correlação de

Pearson foi (r)=0.8571.

. Ao se considerar os sexos dos participantes do estudo, a regresssão linear entre os teores de MeHb e as concentrações de PQ dos participantes do sexo masculino apresentou equação da reta de y=1.235+0.0137x, o coefiente de detrminação (R2)=68.82%, p=0.1703 e o coeficiente de correlação de (r)= 0.8296. Já

coeficiente de determinação de (R2)=66.21%, p=0.1863 e o coeficiente de correlação

7. DISCUSSÃO

Dentre os estados brasileiros, o Amapá ocupou o quinto lugar em número de casos de malária vivax no ano de 2008, com 11990 notificações. Neste estudo foram avaliados 20 pacientes durante 34 dias, que procuraram por demanda espontânea uma unidade de saúde do Estado, visando o diagnóstico e tratamento da malária. Contudo, dados do DATASUS de 2009, registraram apenas três casos de malária nesta unidade, compromentendo assim a estimativa do número de pacientes a ser admitido neste estudo. Percebe-se que o sistema de dados do Ministério da Saúde não esta sendo alimentado adequadamente, o que pode trazer conseqüências graves, como a diminuição dos recursos para o combate à doença e o aumento no número de casos (DATASUS, 2008).

Para a aplicação do método proposto por Dua et al. (1996) na análise cromatográfica da PQ, foi necessária sua validação nas condições presentes no laboratório de Toxicologia da UFPA (BRASIL, 2003). Foram feitas modificações na metodologia original, como fase móvel, pH e fluxo, objetivando otimizar as condições de separação cromatográfica da PQ e da QND empregada como padrão interno (RIBANI et al., 2004).

Observou-se que o aumento da vazão diminuiu o tempo de retenção (Tabela 8), enquanto que o aumento do pH elevou este parâmetro (Tabela 7), porém sem alteração significativa na resolução dos analítos de interesse, sugerindo adequada robustez do método. Neste sentido, optou-se pelo pH = 5 e fluxo de 1 mL/min da fase móvel, composta por acetonitrila, metanol e água (30:26:95, v/v). A coluna de fase reversa C8 apresentou boa resolução dos compostos de interesse. Percebe-se na figura 10 a ausência de interferentes nestas condições padronizadas indicando, portanto, a boa seletividade do procedimento.

A linearidade e a curva de calibração da PQ (Figura 11 e 12), nas diversas concentrações demonstraram coeficiente de correlação de Pearson (r) superior a 0.99. Perfeitamente adequado as recomendações vigentes (RIBANI et al, 2004).

A repetibilidade (precisão-intraensaio) e a precisão interensaio, foram avaliadas através do coeficiente de variação em concentrações, baixa, média e alta da curva de calibração da PQ. Os resultados obtidos (Tabela 5) estão de acordo com o valor recomendado pela ANVISA, isto é, inferiores a 15% (BRASIL, 2003).

Foram feitas adaptações no procedimento de extração nos seguintes parâmetros: volume de plasma (100 µL) e composição do líquido extrator (Diclorometano : Éter metil terc butílico, 3,5:1, v/v), as quais a partir dos resultados da validação demonstraram-se adequadas. De acordo com recomendações vigentes a recuperação deve ser próxima de 100%, porém Ribani et al. (2004) recomendam valores entre 85 a 115%, quando se utiliza matriz complexa, análise de pequenas concentrações e métodos com várias etapas. Os dados apresentados na tabela 6 demonstraram resultados satisfatórios, pois foram acima de 85%.

A partir do método validado realizou-se a análise de amostras de 20 pacientes atendidos na Unidade Básica de Saúde Brasil Novo, com seguimento clínico laboratorial nos dias D0, D3, D7 e D14. As concentrações médias de primaquina nos diversos dias de estudo não apresentaram diferença significativa (p>0.05). O mesmo resultado foi obido na comparação dos teores do fármaco entre os sexos (Tabelas 10)

Estes resultados caracterizam a ausência de acúmulo do fármaco no organismo humano, o que é refletido na meia vida biológica reduzida, corroborando os estudos de Flether et al. (1981) e Bangchang et al. (1994) sobre a cinética do fármaco, que relataram que a primaquina é completamente eliminada durante 24h.

As concentrações plasmáticas de PQ obtidas neste estudo (Tabela 9) corroboram o estudo de Flether et al. (1981), cujos teores médios do fármaco em pacientes tailandeses foram 233ng/mL, nos caucasianos de 162ng/mL e nos enzimopênicos de 199ng/mL, todos do sexo masculino, após 2,5h da administração de 45mg de primaquina durante 5 dias. Resultado semelhante foi obtido por Greaves et al. (1980), os quais obtiveram teor médio de PQ de 190ng/ mL, utilizando cromatografia gasosa, em urina de pacientes caucasianos de ambos os sexos, com malária vivax fazendo uso de PQ 15mg durante 14 dias.

Por outro lado, Dua et al. (1996) relataram que a concentração média do fármaco no plasma de pacientes com malária vivax utilizando o mesmo esquema terapêutico deste estudo, foi 61,8 ng/mL. Pesquisa realizada por Bangchang et al. (1994) em pacientes tailandeses do sexo masculino, com malária, determinaram a concentração máxima de 57,7ng/mL e 54,8ng/mL em enzimopênicos, fazendo uso de 15mg de primaquina durante 14 dias. Tais discrepâncias podem ser creditadas aos horários de coleta do material biológico.

A comparação entre a concentração plasmática de PQ nos pacientes normais e enzimopênicos (Tabela 11), não demonstrou significância, ratificando o estudo realizado por Bangchang et al (1994).

A partir dos dados obtidos observamos que ocorreu aumento significativo no terceiro, sétimo e décimo quarto dia após a administração do fármaco (Figura 13), com destaque para o sétimo em que teve o maior teor (média=5.791%). Enquanto que estudos realizados por Flether et al (1981) em trinta caucasianos saudáveis utilizando o mesmo esquema terapêutico dessa pesquisa, determinou os maiores nível de MeHb no décimo quinto dia, utilizando a técnica de Evelyn e Malloy.

Srivastava et al. (2000) avaliaram as taxas de MeHb em eritrócitos de Mastomys coucha expostos as 8-aminoquinolina e compostos estruturalmente relacionados, e observaram também que a primaquina eleva significativamante o teor de MeHb, além de provocar a inibição completa da metemoglobina redutase, enzima com ação anti-oxidante.

Ressalta-se que os teores de metemoglobina deste estudo (Tabela 13) foram inferiores aqueles obtidos por Santana et al. (2007), de 11,1%, nos indivíduos com achados clínicos de metemoglobinemia, utilizando a mesma técnica que Flether et al. (1981). Contudo, os valores encontrados estão acima do normal, porém, próximo do tolerável, independente do sexo.

As características clínicas da metemoglobinemia são: cianose, cefaléia, dispnéia, torpor, depressão respiratória e sangue cor de chocolate. O sintoma característico observado nos pacientes utilizando primaquina e com metemoglobinemia superior a 10% é a cionose (VALE et al., 2009a; SANTANA et al., 2007). Durante a coleta do material biológico deste estudo foram identificadas apenas duas manifestações clínicas isto é tontura e cefaléia, as quais, de acordo com Krudsood et al. (2008), são potenciais efeitos adversos do uso de altas doses de PQ. Entretanto duas questões emergem deste achado, quer sejam: a freqüência não acompanham o aumento nos teores de MeHb, já que no sétimo dia, nos quais as taxas de MeHb estavam maiores, apenas dois pacientes relataram cefaléia e tontura; por outro lado, tais manifestações são indistinguíveis daquelas do acesso malárico.

Diversos estudos relataram que a primaquina ocasiona metemoglobinemia, principalmente nos pacientes com deficiência de G-6-PD (SRIVASTAVA et al., 2000; SANTANA et al., 2007; BEUTLER et al., 2007; HILL et al., 2006; BROSSI et al.,

1987). Esta enzima apresenta variáveis genéticas que são classificadas de acordo com sua atividade, por exemplo, a variante africana é classificada com atividade média a moderadas (10-15% de atividade em homens homozigotos), enquanto que a variante Mediterrânea é mais severa com menos de 1% de atividade. Acredita-se que os pacientes deste estudo que apresentaram resultados qualitativos positivos para prova de redução da MeHb, apresentem uma variante genética que não é agravada pela presença da 8-aminoquinolina, já que não houve diferença no teor de MeHb dos enzimopênicos (Tabela 15) com relação aos demais pacientes (BEUTLER et al., 2007). Fato creditado a miscigenação racial do povo brasileiro, especialmente daqueles residentes no estado do Amapá.

Foi demonstrada diferença significativa na análise de variância dos teores de MeHb realizada entre os diversos dias de monitorização, tanto nos indivíduos do sexo masculino, feminino e enzimopênicos (Figura 15, 16, 17 e 18), diversos fatores ligados ao grupo de indivíduos podem ter alterado a cinética da MeHb, como ação de enzimas antioxidantes e cinética do metabólito oxidante (GREAVES et al., 1980).

A correlação entre as concentrações plasmáticas de PQ e os teores de metemoglobina não apresentaram significância estatística neste estudo, embora os coeficientes de correlação em ambos os sexos, tenha se demostrado acima de 0,80. Corroborando com estudos que sugeriram a possibilidades dos metabólitos da PQ provocarem a elevação de MeHb. Soma-se o fato da reduzida meia vida biológica do fármaco que impede o aumento linear da oxidação da hemoglobina (GREAVES et al., 1980; BANGCHANG et al., 1994; SRIVASTAVA et al., 2000; BOLCHOZ et al. 2001).

Sabe-se que a PQ é um reconhecido agente oxidante da hemoglobina, atuando de maneira dose dependente. De acordo com Ganesan et al. (2009) a intensidade e a duração da ação do fármaco são controladas por enzimas microssomais CYPs, as quais estão envolvidas na detoxicação ou ativação de espécies intermediárias do fármaco. Estes pesquisadores analisaram o efeito tóxico da PQ nos eritrócitos humanos, in vitro, e concluíram que a PQ não provoca significante aumento das taxas de MeHb, corroborando com o resultado deste estudo. Porém, quando o fármaco foi incubado na presença de microssomas hepáticos, ocorreu notado aumento no teor de MeHb, sugerindo-se portanto que esta elevação seja provocada por produtos de biotransformação.

Estudo realizado por Bolchoz et al. (2001) em ratos Sprague Dawley sugeriu que o metabólito 6-metoxi-8-hidroxiaminoquinolina, formado pelos microssomas hepáticos através de N-hidroxilação, seja responsável pela formação de MeHb, de maneira dose dependente.

8. CONCLUSÂO

O procedimento analítico apresentou parâmetros de validação que demonstram sua aplicabilidade na determinação das concentrações plasmáticas de primaquina em pacientes com malária vivax.

Os teores médios de primaquina em D3, D7 e D14 foram de 227±106 ng/mL, 191±97 ng/mL e 160±128ng/mL, respectivamente.

Os teores médios de metemoglobina em D0, D3, D7 e D14 foram de 1,15±0,9%, 4,1±2%, 5,7±2% e 3±1,4%, respectivamente.

Não foi observada diferença significatica entre os teores de metemoglobina dos pacientes do sexo masculino, enzimopênicos e nomais para deficiência de G-6- PD.

Os coeficientes de correlação de Pearson para os sexos masculino e feminino foram 0.8296 e 0.8137, respectivmente.

Foi observada deficiência da expressão da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase em seis pacientes do sexo masculino. Entretanto não foram caracterizadas diferenças significativas entre os teores médios de primaquina e as taxas de metemoglobina quando comparados com os pacientes com expressão normal desta enzima.

Sugere-se estudos posteriores para caracterização das variantes da enzima glicose-6- fosfato desidrogenase que circula no estado do Amapá.

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ANEXO A- Autorização da Vigilância em Saúde do Município de Macapá para realização da coleta de sangue dos pacientes atendidos na Unidade Básica de

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