Cuidados físicos

degré de malignité augmente (Figures R.15.A et R.16.A, p.87). Les marquages obtenus avec les

galectines biotinylées et mettant en évidence leurs sites de liaison suivent le même profil

(Figures R. 15.A et R. 16.A, p.87). De plus cette augmentation s’accompagne d’une augmentation

de l’expression cytoplasmique et d’une diminution du marquage nucléaire. En effet, dans la

muqueuse normale, le marquage relativement faible se limite à certains noyaux. Lorsque l’on

passe aux cas de dysplasies légères et sévères, le marquage devient moins nucléaire mais

fortement cytoplasmique et n’est plus que cytoplasmique dans les cancers (Figures R. 13 et R. 14,

p.85, 86). La proportion de cellules marquées et l’intensité du marquage sont très similaires entre

les dysplasies légères, sévères et les cas de cancers, tant dans l’épithélium que le tissu conjonctif.

Nos résultats semblent en concordance avec ceux de Schoeppner et collègues (1995) qui ont mis

en évidence un marquage nucléaire faible dans la muqueuse colique normale qui augmente

progressivement dans les cas de dysplasies et de cancers. Néanmoins, nous n’avons pas observé

de différences significatives entre les cas de dysplasies et les cancers, laissant présager un rôle

des galectines-1 et -3 et de leurs sites de liaison dans le développement précoce de lésions

adénomateuses (dysplasies). Au sein même des cas de cancers, nous n’avons pas observé de

différences significatives dans l’expression des galectines-1 et -3 tant au niveau de l’épithélium

que du tissu conjonctif Cependant Schoeppner et collègues (1995) ont observé que les patients

atteints de cancers coliques de stades avancés et dont les tumeurs présentaient des taux élevés de

galectine-3, avaient un taux de survie plus faible que ceux dont les tumeurs exprimaient moins

de galectine-3. Nos résultats semblent diverger légèrement de ceux obtenus par Sanjuan et

collègues (1997) qui ont observé une diminution significative de l’expression nucléaire et

cytoplasmique de la galectine-3 dans les adénomes (dysplasies) par rappport aux cas normaux

suivie d’une nouvelle augmentation dans les adénocarcinomes. Néanmoins, contrairement aux

cas normaux pour lesquels l’expression est toujours associée à un marquage uniquement

nucléaire, l’expression cytoplasmique de la galectine-3 dans les adénocarcinomes est la plupart

Discussion 119

du temps observée dans les cellules ne présentant plus du tout de marquage nucléaire. Ces

résultats semblent concorder avec les nôtres (Figure R. 14, p.86) et pourraient nous être utiles

dans l’interprétation des résultats précédents qui avaient mis en évidence à la fois une

augmentation de l’expression de la galectine-3 dans la séquence « adénome-adénocarcinomes »

(Schoeppner et coll., 1995) et une sous-régulation de l’ARNm dans les cancers plus avancés et

une perte de sa localisation nucléaire (Castronovo et coll., 1992; Lotz et coll., 1993). Les divers

profils d’expression de la galectine-3 dans les différents stades de la carcinogénèse colique ainsi

que dans deux compartiments cellulaires distincts suggèrent plusieurs rôles pour cette lectine

endogène. La galectine-3 présente dans le noyau est associée à des complexes ribonucléotidiques

et serait impliquée dans le « splicing » du pré-ARNm (Lotz zt coll., 1993; Wang et coll., 1995;

Patterson et coll., 1997). La galectine-3 présente dans le cytoplasme et à la surface cellulaire

jouerait plutôt le rôle de molécule d’adhésion impliquée dans les processus de reconnaissance et

d’adhésion cellulaire (Inohara et coll., 1995). D’autre part des études in vitro ont montré que des

cellules cancéreuses coliques fortement métastasiantes exprimaient significativement plus de

galectine-3 que celles présentant un phénotype moins invasif (Schoeppner et coll., 1995;

Bresalier et coll., 1998). Les résultats que nous avons obtenus montrent un marquage

uniquement cytoplasmique dans tous les cas de cancers confondus (invasifs et non-invasifs),

suggérant un rôle de la galectine-3 dans la progression tumorale locale des cancers coliques. De

plus, des études ont mis en évidence une corrélation positive entre l’expression cytoplasmique de

la galectine-3 et le degré d’invasion des adénocarcinomes de l’utérus (van den Brûle et coll.,

1996). A l’heure actuelle, nous ne connaissons pas encore les mécanismes exacts par lesquels

cette protéine passe du noyau au cytoplasme où son expression est augmentée pendant la

carcinogénèse colique. Gong et collègues (1999) ont mis en évidence récemment que l’extrémité

NH

2

terminale de la galectine-3 serait déterminante pour le maintien de sa localisation nucléaire.

Leurs études in vitro et in vivo ont permis la délétion de la séquence NH

2

terminale de la

galectine-3 par des techniques de PCR et de transfections cellulaires. Ils ont pu ainsi mettre en

évidence que la galectine-3 délétée de son extrémité N-terminale n’était plus du tout présente

dans le noyau et se limitait au cytoplasme. De plus, ils ont également montré que des lignées

cancéreuses mammaires, qui induisent des tumeurs sur des souris athymiques lorsqu’elles sont

transfectées avec le gène de la galectine-3, perdent leur propriétés tumorigéniques lorsqu’elles

sont transfectées avec le gène délété pour la séquence N-terminale. D’autre part, le séquençage

de l’ADNc de la galectine-3 de muqueuses coliques normales et cancéreuses n’a révélé aucune

mutation spécifique qui pourrait être à l’origine de la compartimentalisation de la galectine-3

(Lotz et coll., 1993). Tous ces résultats suggèrent dès lors que la galectine-3 est bel et bien une

protéine nucléaire qui dépend d’autres protéines ou glycoprotéines pour son transport dans la

cellule. Les résultats que nous avons obtenus avec les lectines biotinylées pourront peut-être

nous permettre de mieux comprendre les données précédentes. Les profils d’expression, dans les

différents groupes histopathologiques, des sites de liaison à la galectine-3 sont pratiquement

identiques aux profils d’expression de la galectine-3 elle-même (Figure R. 16, p.87). Nous avons

observé, en effet, une augmentation significative du marquage des cellules épithéliales (variable

« Labeling Index » et « Staining Intensity ») dans les dysplasies légères, sévères et dans les

cancers. Nous avons également observé une diminution du marquage nucléaire et une

augmentation du marquage cytoplasmique dans les cas de cancers. On peut dès lors émettre

l’hypothèse que la galectine-3 reconnaît de manière spécifique certains ligands nucléaires ou

cytoplasmiques qui lui servent de molécules de transport intracellulaire. Huflejt et collègues

(1997) avaient déjà émis l’hypothèse de la présence de ligands intracellulaires jouant le rôle de

molécules de transport pour les galectines-3 et -4. On peut supposer que les interactions de la

galectine-3 avec ce type de molécules se fassent plus que probablement via son CRD et

impliquent ce^ainement des résidus saccharidiques de type Pgalactosides portés par ses ligands.

Néanmoins, la présence au sein de noyaux cellulaires de mammifères, de glycoconjugués portant

des résidus Pgalactosides n’a encore jamais été démontrée à l’heure actuelle (Patterson et eoll.,

1997). Il serait peut-être prématuré dès lors d’invoquer une quelconque implication du CRD et de

ses ligands supposés dans les phénomènes de reconnaissance moléeulaire à l’intérieur de

l’enveloppe nucléaire. De plus la structure « chimérique » de la galectine-3, avec un domaine

riche en résidus glycine, proline et tyrosine, laisse présager la possibilité d’interactions avec des

ligands non-glycosylés En effet, si à l’heure actuelle il est établi que la galectine-3 peut aussi se

lier à l’ARNm et à l’ADN simple brin, il semblerait qu’elle le fasse indépendamment de son

CRD et sans l’intervention de résidus glucidiques (Wang et coll., 1995; Patterson et coll., 1997).

Au vu de ces résultats, il semble que les interactions intracellulaires impliquant la galectine-3 et

ses ligands s’étendent bien au-delà d’interactions de type protéines-glucides et impliquent des

domaines distincts du CRD. Il reste à déterminer de manière plus précise l’existence et la nature

de ces ligands «transporteurs» (glycoprotéines, glycolipides,... ?) afin de mieux comprendre

d’une part le type d’interactions impliquées et d’autre part les méeanismes non-classiques de

sécrétion des galectines.

La galectine-1 a été nettement moins étudiée dans les cancers humains que la galectine-3.

Certains auteurs ont observé sa surexpression dans certains cancers thyroïdiens (Chiarotti et

eoll., 1995) et utérins (van den Brûle et coll., 1996). Néanmoins nous manquons de données

Discussion 121

concernant les cancers coliques. Les résultats que nous avons obtenus, révèlent que l’expression

au niveau de l’épithélium colique de la galectine-1, et de ses sites de liaison (variable « Labeling

Index » et « Staining Intensity »), augmente significativement lorsque le degré de malignité

augmente (Figure R. 15, p.87). Cette augmentation s’accompagne comme pour la galectine-3

d’une augmentation de l’expression eytoplasmique et d’une diminution du marquage nucléaire.

En effet, dans la muqueuse normale, le marquage relativement faible se limite à eertains noyaux.

Lorsque l’on passe aux cas de dysplasies légères et sévères, le marquage devient moins nucléaire

mais fortement cytoplasmique et n’est plus que cytoplasmique dans les cancers (Figure R. 13,

p.85). La proportion de cellules marquées et l’intensité du marquage sont très similaires entre les

dysplasies légères, sévères et les cas de cancers, tant dans l’épithélium que le tissu conjonctif.

Les résultats semblent très similaires à ceux obtenus pour la galectine-3. Le fait de ne pas

observer de différenees significatives de marquages (proportion de cellules marquées et intensité

du marquage) entre les différents stades de cancers concordent avec les résultats obtenus par

Lotan et collègues (1991). En effet, ces auteurs ont mis en évidence la présence de galectine-1

dans plusieurs spécimens d’adénoearcinomes coliques mais n’ont pu établir une corrélation entre

son taux d’expression et le degré de malignité. D’autre part Sanjuan et collègues (1997) ont mis

en évidence une expression faible de la galectine-1 dans les cellules épithéliales coliques

normales ainsi que dans le tissu conjonctif Néanmoins, ils ont montré également une

surexpression de la galectine-1, au niveau du tissu conjonctif, pendant la progression tumorale

colique. Ces résultats semblent concorder en partie avec les nôtres qui révèlent une expression

importante de la galectine-1 au sein du tissu conjonctif des cas normaux et une augmentation

significative de son intensité dans les dysplasies (légères et sévères) et les cancers (Figure

R.15.B, p.87). De nombreuses études avaient déjà mis en évidence que la matrice extracellulaire

eonstituait le site principal d’expression de la galectine-1 (Barondes et coll., 1994; Allen et coll.,

1991). Au vu des résultats précédents et des nôtres, il semblerait que la sécrétion de galectine-1

par les cellules épithéliales contribue également à la présence de galectine-1 au sein de la matrice

extracellulaire.

Il est intéressant de noter que la galectine-1 intracellulaire a été mise en évidence dans le

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