CYP3A4

O gene CYP3A4 é responsável pela codificação da enzima CYP3A4, que é quantitativamente a enzima do citocromo p450 mais importante no organismo adulto. É expressa na sua maioria no fígado, cerca de 95%, mas também no intestino delgado, contribuindo assim para o metabolismo sistémico e pré-sistémico de aproximadamente 30% de todos os fármacos (Werk & Cascorbi, 2014). A enzima CYP3A4 atua, usando oxigénio molecular, inserindo um átomo de oxigénio no substrato, e reduzindo o outro átomo para uma molécula de agua, com dois eletrões provenientes do NADPH via citocromo P450 redutase (UniProt, 2019a).

Medicina personalizada no tratamento com Estatinas

7.6.2.3.1. rs4986910

Num estudo em que foi abordado o polimorfismo 99358524A>G, rs4986910, demonstrou-se que o genótipo A/G está associado com um aumento da resposta á Fluvastatina em comparação com o genótipo A/A, esta resposta foi medida por melhores níveis de colesterol nos indivíduos portadores do alelo G. Na população em que este estudo foi realizado não estavam presentes indivíduos com genótipo G/G (Thompson et al., 2016).

7.6.2.3.2. rs2740574

Num estudo em que foi analisado o polimorfismo CYP3A4*1B, -392A>G, rs2740574, foi mostrado eu o alelo variante *1B está associado a um menor risco para diminuição da dose ou para mudar para outro fármaco para baixar o colesterol em indivíduos a fazer terapêutica com Atorvastatina e Sinvastatina (Matthijs L. Becker et al., 2010).

7.6.2.3.3. CYP3A4*1 e CYP3A4*1G

Um estudo realizado numa população asiática, incidindo no polimorfismo CYP3A4*1G, 99361466C>T, rs2242480, mostrou haver uma associação entre o alelo variante *1G e a resposta á Atorvastatina, na medida em que a ordem de resposta é *1G/*1G>*1/*1G>*1/*1 (Gao, Zhang, & Fu, 2008).

7.6.2.3.4. CYP3A4*1 e CYP3A4*4

Foi demonstrado num estudo realizado ao polimorfismo CYP3A4*4, Ile118Val, rs55951658, que o genótipo *1/*4 está associado com um aumento da resposta é Sinvastatina em indivíduos com hipercolesterolemia em comparação com o genótipo *1/*1. Esta resposta foi medida por maiores alterações percentuais nos níveis de colesterol total e de triglicéridos (A. Wang et al., 2005).

As Estatinas

55

7.6.2.3.5. CYP3A4*1 e CYP3A4*22

Estudos realizados ao polimorfismo CYP3A4*22, 99367825T>C, rs35599367, mostraram que os genótipos *1/*22 e *22/*22, quando comparados com o genótipo *1/*1, estão associados a um aumento da concentração da Sinvastatina na sua forma de metabolito ativo e pró-fármaco, 14% e 20% respetivamente, numa população europeia, o mesmo estudo mostrou também que numa população afro-americana e afro-caribenha este polimorfismo apenas tem efeito na concentração da Sinvastatina na sua forma ativa, sofrendo esta aumentos na ordem dos 170% (Joseph P. Kitzmiller, Luzum, Baldassarre, Krauss, & Medina, 2014).

Um outro estudo mostrou também que a biodisponibilidade da Sinvastatina é mais alta nos portadores do genótipo *1/*22 que nos portadores do genótipo homozigótico

wild-type (Tsamandouras et al., 2014).

No entanto apesar do aumento da concentração da Sinvastatina, um estudo demonstrou que o alelo variante *22 não está associado a um aumento da resposta á Sinvastatina (J. P. Kitzmiller, Luzum, Dauki, Krauss, & Medina, 2017).

7.6.2.4.CYP3A5

O gene CYP3A5 é responsável pela codificação da enzima CYP3A5, que atua, usando oxigénio molecular, inserindo um átomo de oxigénio no substrato, e reduzindo o outro átomo para uma molécula de agua, com dois eletrões provenientes do NADPH via citocromo P450 redutase (UniProt, 2019c).

O gene CYP3A5 está localizado no cromossoma 7q22.1 (HGNC, n.d.).

7.6.2.4.1. Rs776746

Num estudo que analisou, numa população europeia, o efeito do polimorfismo 99270539C>T, rs776746, também conhecido como CYP3A5*3, demonstrou que o genótipo *3/*3 esta associado com um aumento da resposta á Atorvastatina, á Lovastatina e á Sinvastatina, em indivíduos com arteriosclerose quando comparado com indivíduos com o genótipo *1/*3. estes resultados foram concluídos com ase nos níveis de colesterol

Medicina personalizada no tratamento com Estatinas

total em doentes com o genótipo *3/*3 em comparação com os doentes portadores do genótipo *1/*3 após o tratamento (Kivistö et al., 2004).

No entanto um outro estudo, este realizado numa população asiática mostrou não haver associação entre o genótipo *3/*3 e a resposta á Sinvastatina em comparação com o genótipo *1/*1(Hu, Mak, Xiao, & Tomlinson, 2013).

Um outro estudo realizado numa população de doentes latinos com hipercolesterolemia, mostrou que o alelo *3 está associado com uma diminuição da resposta á Atorvastatina, as diferenças percentuais de triglicéridos, colesterol LDL e colesterol LDL, foram significativamente mais baixas nos portadores do genótipo*3/*3 em comparação com os genótipos *1/*1 e *1/*3 (Willrich et al., 2008).

Num outro estudo, foi demonstrado que os genótipos *3/*3 e *1/*3 estão associados com uma diminuição da clearance da Sinvastatina em comparação com o genótipo *1/*1 (Tsamandouras et al., 2014).

Outro estudo mostrou também que o genótipo *3/*3 está associado com uma diminuição do metabolismo da Sinvastatina em comparação com o genótipo *1/*1 (Kim, Park, Lee, Kang, & Park, 2007).

Quanto aos efeitos adversos, estudos realizados em populações de doentes com hipercolesterolemia, foi mostrado não haver associações entre o alelo *3 e o risco do desenvolvimento de mialgias após o tratamento com Sinvastatina, quando em compara com portadores do alelo *1 (Fiegenbaum et al., 2005).

7.6.3. Outros genes

7.6.3.1.UGT1A3

O gene UGT1A3 é responsável pela codificação da UDP-glucoronosiltransferase, uma enzima de metabolização de fármacos de fase II, expressa no retículo endoplasmático e na membrana nuclear. Esta enzima tem a função de catalisador na conversão de xenobióticos e de compostos hidrofóbicos endógenos, em glucuronídeos hidrofílicos,

As Estatinas

57

O gene UGT1A3 é codificado pelo gene singular UGT1 no cromossoma 2q37. Quatro do cinco exões que constituem o mRNA do UGT1A3 codificam a metade C-terminal da molécula e são partilhados por todas as oito isoformas funcionais do UGT expressas a partir do lócus UGT1A (Caillier et al., 2007).

7.6.3.1.1. UGT1A3*1 e UGT1A3*2

Num estudo realizado numa população no sudoeste asiático em que foram analisados os haplótipos UGT1A3*1 e UGT1A3*2, tendo estes três SNPs envolvidos, -758A>G, rs2008584, -751T>C, rs1983023 e 808A>G, rs45449995. Sendo que o haplótipo UGT1A3*1 é o haplótipo de referência e corresponde ao genótipo (-758A/-751T/808A), e o genótipo UGT1A3*2 corresponde ao genótipo (-758G/-751C/808A). Este estudo revelou que o haplótipo UGT1A3*2 está associado com uma diminuição nas percentagens máximas de descida dos níveis de colesterol total e de colesterol LDL em indivíduos saudáveis expostos á Atorvastatina, quando comparados com o haplótipo UGT1A3*1. As percentagens de descida dos níveis de colesterol total e de colesterol LDL em portadores do haplótipo *2 eram 29% e 18%, respetivamente, mais baixas que em indivíduos não portadores do haplótipo *2 (Cho, Oh, Park, Park, & Chung, 2012).

Conclusão

59

8. Conclusão

Com o desenvolvimento desta revisão bibliográfica conclui-se que as dislipidemias são um problema de saúde importante a nível mundial, uma vez que são um fator de risco para o desenvolvimento de doença cardiovascular, uma das principais causas de morte a nível mundial.

As Estatinas são um dos principais fármacos utilizados na terapêutica das dislipidemias pela sua boa eficácia e por serem também fármacos bem tolerados, no entanto podem levar a efeitos adversos graves, podendo mesmo resultar na morte, deste modo a medicina personalizada pode ter um papel importante na prevenção destes efeitos adversos na medida em que através de testes genómicos é possível estudar a predisposição de um individuo para o risco de desenvolvimento destes efeitos adversos apos o tratamento com Estatinas.

Até á data vários polimorfismos em vários genes foram associados com alterações na eficácia e segurança da terapêutica com Estatinas. No entanto, em algumas das Estatinas mais recentes anda não foram realizados muitos estudos relativos ao efeito que os polimorfismos genéticos têm no seu efeito e segurança.

Esta revisão bibliográfica apresenta também algumas limitações, uma dessas limitações é o facto do muitos dos estudos disponíveis serem muito específicos em termos de grupos étnico-raciais, o que por vezes pode representar um entrave na generalização para toda a população. Outra dificuldade deste trabalho foi interpretar diferenças entre os sexos, pois embora alguns dos estudos referenciados apresentassem diferenças farmacogenética entre homens e mulheres, a maioria dos estudos não o fazia.

No futuro este trabalho pode ter continuidade, nomeadamente pode ser aplicado em termos práticos.

Podem ser realizados testes genéticos de modo a perceber quais os polimorfismos mais comuns na população portuguesa, e posteriormente avaliar qual o seu efeito na terapêutica com as Estatinas.

Referências Bibliográficas

61

9. Referências Bibliográficas

Alphonse, P. A. S., & Jones, P. J. H. (2016). Revisiting Human Cholesterol Synthesis and Absorption : The Reciprocity Paradigm and its Key Regulators. Lipids, 51(5), 519– 536. https://doi.org/10.1007/s11745-015-4096-7

Becker, M. L., Elens, L. L. F. S., Visser, L. E., Hofman, A., Uitterlinden, A. G., van Schaik, R. H. N., & Stricker, B. H. (2013). Genetic variation in the ABCC2 gene is associated with dose decreases or switches to other cholesterol-lowering drugs during simvastatin and atorvastatin therapy. The Pharmacogenomics

JournalPharmacogenomics Journal, 13(3), 251–256.

https://doi.org/10.1038/tpj.2011.59

Becker, Matthijs L., Visser, L. E., van Schaik, R. H. N., Hofman, A., Uitterlinden, A. G., & Stricker, B. H. C. (2010). Influence of genetic variation in CYP3A4 and ABCB on dose decrease or switching during simvastatin and atorvastatin therapy.

Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 19(1), 75–81.

https://doi.org/10.1002/pds.1866

Bezerra, L. S., Santos-Veloso, M. A. O., Bezerra Junior, N. D. S., Fonseca, L. C. Da, & Sales, W. L. A. (2018). Impacts of Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) Genetic Polymorphism in Tamoxifen Therapy for Breast Cancer. Revista Brasileira de

Ginecologia e Obstetricia, 40(12), 794–799. https://doi.org/10.1055/s-0038-

1676303

Birmingham, B. K., Bujac, S. R., Elsby, R., Azumaya, C. T., Zalikowski, J., Chen, Y., … Ambrose, H. J. (2015). Rosuvastatin pharmacokinetics and pharmacogenetics in Caucasian and Asian subjects residing in the United States. European Journal of

Clinical Pharmacology, 71(3), 329–340. https://doi.org/10.1007/s00228-014-1800-

0

Bruhn, O., & Cascorbi, I. (2014). Polymorphisms of the drug transporters ABCB1, ABCG2, ABCC2 and ABCC3 and their impact on drug bioavailability and clinical relevance. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology, 10(10), 1337–1354. https://doi.org/10.1517/17425255.2014.952630

Caillier, B., Lépine, J., Tojcic, J., Ménard, V., Perusse, L., Bélanger, A., … Guillemette, C. (2007). A pharmacogenomics study of the human estrogen

Medicina personalizada no tratamento com Estatinas

glucuronosyltransferase UGT1A3. Pharmacogenetics and Genomics, 17(7), 481– 495. https://doi.org/10.1097/FPC.0b013e32806d87a4

Causevic-Ramosevac, A., & Semiz, S. (2013). Drug interactions with statins. Acta

Pharmaceutica, 63(3), 277–293. https://doi.org/10.2478/acph-2013-0022

Chasman, D. I., Giulianini, F., MacFadyen, J., Barratt, B. J., Nyberg, F., & Ridker, P. M. (2012). Genetic determinants of statin-induced low-density lipoprotein cholesterol reduction: The justification for the use of statins in prevention: An intervention trial evaluating rosuvastatin (JUPITER) trial. Circulation: Cardiovascular Genetics,

5(2), 257–264. https://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.111.961144

Chatelin, J., Stathopoulou, M. G., Arguinano, A. A., Xie, T., & Visvikis-Siest, S. (2017). Pharmacogenomic Chalenges in Cardiovascular Diseases: Examples of Drugs and Considerations for Future Integration in Clinical Practice. Current Pharmaceutical

Biotechnology, 18(3), 231–241.

https://doi.org/10.2174/1389201018666170123153626

Chen, Y., Chen, S., Li, X., Wang, X., & Zeng, S. (2006). Genetic variants of human UGT1A3: Functional characterization and frequency distribution in a Chinese Han population. Drug Metabolism and Disposition, 34(9), 1462–1467. https://doi.org/10.1124/dmd.106.009761

Cho, S. K., Oh, E. S., Park, K., Park, M. S., & Chung, J. Y. (2012). The UGT1A3*2 polymorphism affects atorvastatin lactonization and lipid-lowering effect in healthy volunteers. Pharmacogenetics and Genomics, 22(8), 598–605. https://doi.org/10.1097/FPC.0b013e3283544085

Delaney, S. K., Hultner, M. L., Jacob, H. J., Ledbetter, D. H., McCarthy, J. J., Ball, M., … Green, R. C. (2016). Toward clinical genomics in everyday medicine: Perspectives and recommendations. Expert Review of Molecular Diagnostics, 16(5), 521–532. https://doi.org/10.1586/14737159.2016.1146593

Di Sanzo, M., Cipolloni, L., Borro, M., Russa, R. La, Santurro, A., Scopetti, M., … Frati, P. (2017). Clinical Aplications of Personalized Medicine: A New Paradigm and Chalenge. Current Pharmaceutical Biotechnology, 18(3), 194–203.

Referências Bibliográficas

63

(2013). Mecanismos básicos : estructura, función y metabolismo de las lipoproteínas plasm. Clínica e Investigación En Arteriosclerosis, 25(2), 98–103. https://doi.org/10.1016/j.arteri.2013.05.003

Feingold, K. R., & Grunfeld, C. (2018). Introduction to Lipids and Lipoproteins. In E. Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al. (Ed.), Endotext [Internet]. South

Dartmouth (MA): MDText.com, Inc. Retrieved from

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK305896/

Fernandes, V., Santos, M. J., & Pérez, A. (2016). Statin-related myotoxicity.

Endocrinología y Nutrición, 63(5), 239–249.

https://doi.org/10.1016/j.endonu.2016.01.001

Fiegenbaum, M., da Silveira, F. R., Van der Sand, C. R., Van der Sand, L. C., Ferreira, M. E. W., Pires, R. C., & Hutz, M. H. (2005). The role of common variants of ABCB1, CYP3A4, and CYP3A5 genes in lipid-lowering efficacy and safety of simvastatin treatment. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 78(5), 551–558. https://doi.org/10.1016/j.clpt.2005.08.003

Fundação Portuguesa de Cardiologia. (n.d.). Dislipidemia. Retrieved from http://www.fpcardiologia.pt/saude-do-coracao/factores-de-risco/dislipidemia/ Gao, Y., Zhang, L., & Fu, Q. (2008). CYP3A4*1G polymorphism is associated with lipid-

lowering efficacy of atorvastatin but not of simvastatin. European Journal of

Clinical Pharmacology, 64(9), 877–882. https://doi.org/10.1007/s00228-008-0502-

x

Gencer, B., Kronenberg, F., Stroes, E. S., & Mach, F. (2017). Lipoprotein(a): The revenant. European Heart Journal, 38(20), 1553–1560. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx033

Gershkovich, P., Fanous, J., Qadri, B., Yacovan, A., Amselem, S., & Hoffman, A. (2009). The role of molecular physicochemical properties and apolipoproteins in association of drugs with triglyceride-rich lipoproteins: in-silico prediction of uptake by chylomicrons. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 61(1), 31–39. https://doi.org/10.1211/jpp.61.01.0005

Goldberg, A. C. (2018a). Dislipidemia. Retrieved from https://www.msdmanuals.com/pt- pt/profissional/distúrbios-endócrinos-e-metabólicos/distúrbios-

Medicina personalizada no tratamento com Estatinas

lipídicos/dislipidemia

Goldberg, A. C. (2018b). Overview of Lipid Metabolism. Retrieved from https://www.msdmanuals.com/professional/endocrine-and-metabolic-

disorders/lipid-disorders/overview-of-lipid-metabolism

Goldberg, I. J., Eckel, R. H., & McPherson, R. (2011). Triglycerides and heart disease: still a hypothesis? Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 31(8), 1716– 1725. https://doi.org/10.1161/atvbaha.111.226100

Guan, Z.-W., Wu, K.-R., Li, R., Yin, Y., Li, X.-L., Zhang, S.-F., & Li, Y. (2019). Pharmacogenetics of statins treatment: Efficacy and safety. Journal of Clinical

Pharmacy and Therapeutics, 44(6), 858–867. https://doi.org/10.1111/jcpt.13025

HGNC. (n.d.). Symbol report for CYP3A5. Retrieved from https://www.genenames.org/data/gene-symbol-report/#!/hgnc_id/2638

Hood, L., & Friend, S. H. (2011). Predictive, personalized, preventive, participatory (P4) cancer medicine. Nature Reviews Clinical Oncology, 8(3), 184–187. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2010.227

Hoy, S. M. (2017). Pitavastatin: A Review in Hypercholesterolemia. American Journal

of Cardiovascular Drugs, 17(2), 157–168. https://doi.org/10.1007/s40256-017-

0213-8

Hu, M., Mak, V. W. L., Xiao, Y., & Tomlinson, B. (2013). Associations between the genotypes and phenotype of CYP3A and the lipid response to simvastatin in Chinese patients with hypercholesterolemia. Pharmacogenomics, 14(1), 25–34. https://doi.org/10.2217/pgs.12.181

Hussain, M. M., Kedees, M. H., Singh, K., Athar, H., & Jamali, N. Z. (2001). [Frontiers in Bioscience 6, d320-331, March 1, 2001] SIGNPOSTS IN THE ASSEMBLY OF CHYLOMICRONS M. Mahmood Hussain, Mamdouh H. Kedees, Karnail Singh, Humra Athar, Nassir Z. Jamali. Frontiers in Bioscience, 6, 320–331. https://doi.org/10.2741/hussain

Inoue, K., Inazawa, J., Nakagawa, H., Shimada, T., Yamazaki, H., Guengerich, F. P., & Abe, T. (1992). Assignment of the human cytochrome P-450 nifedipine oxidase gene

Referências Bibliográficas

65

Japanese Journal of Human Genetics, 37(2), 133–138.

https://doi.org/10.1007/BF01899734

Jain, K. K. (2017). Personalized Management of Cardiovascular Disorders. Medical

Principles and Practice, 26(5), 399–414. https://doi.org/10.1159/000481403

Jemnitz, K., Heredi-Szabo, K., Janossy, J., Ioja, E., Vereczkey, L., & Krajcsi, P. (2010). ABCC2/Abcc2: a multispecific transporter with dominant excretory functions. Drug

Metabolism Reviews, 42(3), 402–436. https://doi.org/10.3109/03602530903491741

Julve, J., Martín-Campos, J. M., Escolà-Gil, J. C., & Blanco-Vaca, F. (2016). Chylomicrons: Advances in biology, pathology, laboratory testing, and therapeutics.

Clinica Chimica Acta, 455, 134–148. https://doi.org/10.1016/j.cca.2016.02.004

Kashihara, Y., Ieiri, I., Yoshikado, T., Maeda, K., Fukae, M., Kimura, M., … Sugiyama, Y. (2017). Small-Dosing Clinical Study: Pharmacokinetic, Pharmacogenomic (SLCO2B1 and ABCG2), and Interaction (Atorvastatin and Grapefruit Juice) Profiles of 5 Probes for OATP2B1 and BCRP. Journal of Pharmaceutical Sciences,

106(9), 2688–2694. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2017.03.010

Keskitalo, J. E., Zolk, O., Fromm, M. F., Kurkinen, K. J., Neuvonen, P. J., & Niemi, M. (2009). ABCG2 Polymorphism Markedly Affects the Pharmacokinetics of Atorvastatin and Rosuvastatin. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 86(2), 197– 203. https://doi.org/10.1038/clpt.2009.79

Keskitalo, Jenni E., Pasanen, M. K., Neuvonen, P. J., & Niemi, M. (2009). Different effects of the ABCG2 c.421C>A SNP on the pharmacokinetics of fluvastatin, pravastatin and simvastatin. Pharmacogenomics, 10(10), 1617–1624. https://doi.org/10.2217/pgs.09.85

Kim, K.-A., Park, P., Lee, O.-J., Kang, D.-K., & Park, J.-Y. (2007). Effect of polymorphic CYP3A5 genotype on the single-dose simvastatin pharmacokinetics in healthy subjects. Journal of Clinical Pharmacology, 47(1), 87–93. https://doi.org/10.1177/0091270006295063

Kirchheiner, J., Kudlicz, D., Meisel, C., Bauer, S., Meineke, I., Roots, I., & Brockmöller, J. (2003). Influence of CYP2C9 polymorphisms on the pharmacokinetics and cholesterol-lowering activity of (-)-3S, 5R-fluvastatin and (+)-3R, 5S-fluvastatin in healthy volunteers. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 74(2), 186–194.

Medicina personalizada no tratamento com Estatinas

https://doi.org/10.1016/S0009-9236(03)00121-8

Kitzmiller, J. P., Luzum, J. A., Dauki, A., Krauss, R. M., & Medina, M. W. (2017). Candidate-Gene Study of Functional Polymorphisms in SLCO1B1 and CYP3A4/5 and the Cholesterol-Lowering Response to Simvastatin. Clinical and Translational

Science, 10(3), 172–177. https://doi.org/10.1111/cts.12432

Kitzmiller, Joseph P., Luzum, J. A., Baldassarre, D., Krauss, R. M., & Medina, M. W. (2014). CYP3A4*22 and CYP3A5*3 are associated with increased levels of plasma Simvastatin concentrations in the Cholesterol and Pharmacogenetics study cohort.

Pharmacogenetics and Genomics, 24(10), 486–491.

https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000079

Kitzmiller, Joseph P., Mikulik, E. B., Dauki, A. M., Murkherjee, C., & Luzum, J. A. (2016). Pharmacogenomics of statins: Understanding susceptibility to adverse effects. Pharmacogenomics and Personalized Medicine, 9, 97–106. https://doi.org/10.2147/PGPM.S86013

Kivistö, K. T., Niemi, M., Schaeffeler, E., Pitkälä, K., Tilvis, R., Fromm, M. F., … Strandberg, T. (2004). Lipid-lowering response to statins is affected by CYP3A5

polymorphism. Pharmacogenetics, 14(8), 523–525.

https://doi.org/10.1097/01.fpc.0000114762.78957.a5

Lee, C. R., Goldstein, J. A., & Pieper, J. A. (2002). Cytochrome P450 2C9 polymorphisms: A comprehensive review of the in-vitro and human data.

Pharmacogenetics, 12(3), 251–263. https://doi.org/10.1097/00008571-200204000-

00010

Levy, A., & Berinstein, E. (2017). Recent developments and future directions for the use of pharmacogenomics in cardiovascular disease treatments. Expert Opinion on Drug

Metabolism & Toxicology, 13(9), 973–983.

https://doi.org/10.1080/17425255.2017.1363887

Li, A., & Meyre, D. (2014). Jumping on the Train of Personalized Medicine: A Primer for Non-Geneticist Clinicians: Part 3. Clinical Applications in the Personalized Medicine Area. Current Psychiatry Reviews, 10(2), 118–132.

Referências Bibliográficas

67

pharmacogenomics of statin treatment. The Pharmacogenomics Journal, 6, 360– 374. https://doi.org/10.1038/sj.tpj.6500384

Mangravite, Lara M., Thorn, C. F., & Krauss., R. M. (2006). Statin Pathway -

Generalized, Pharmacokinetics. Retrieved from

https://www.pharmgkb.org/pathway/PA145011108/overview

Mariano, C., Antunes, M., Rato, Q., & Bourbon, M. (2015). _ e _ LIPID : caraterização

do perfil lipídico da população portuguesa.

Marques, F. B. (2001). Fármacos inibidores da redutase da HMGCoA. Revista

Portuguesa de Clínica Geral, 17(2), 141–148.

https://doi.org/10.32385/rpmgf.v17i2.9831

Maxwell, W. D., Ramsey, L. B., Johnson, S. G., Moore, K. G., Shtutman, M., Schoonover, J. H., & Kawaguchi-Suzuki, M. (2017). Impact of Pharmacogenetics on Efficacy and Safety of Statin Therapy for Dyslipidemia. Pharmacotherapy,

37(9), 1172–1190. https://doi.org/10.1002/phar.1981

National Cancer Institute. (n.d.). Defenition of personalized medicine. Retrieved from https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/personalized- medicine

National Center for Biotechnology Information. (n.d.-a). Atorvastatin, CID=60823. Retrieved from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Atorvastatin

National Center for Biotechnology Information. (n.d.-b). Cerivastatin, CID=446156. Retrieved from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Cerivastatin

National Center for Biotechnology Information. (n.d.-c). Cholesterol, CID=5997. Retrieved from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Cholesterol

National Center for Biotechnology Information. (n.d.-d). Fluvastatin, CID=446155. Retrieved from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Fluvastatin

National Center for Biotechnology Information. (n.d.-e). HMG-CoA, CID=445127. Retrieved from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/HMG-CoA

National Center for Biotechnology Information. (n.d.-f). Lovastatin, CID=53232. Retrieved from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Lovastatin

Medicina personalizada no tratamento com Estatinas

National Center for Biotechnology Information. (n.d.-g). Pitavastatin, CID=5282452. Retrieved from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Pitavastatin

National Center for Biotechnology Information. (n.d.-h). Pravastatin, CID=54687. Retrieved from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Pravastatin

National Center for Biotechnology Information. (n.d.-i). Rosuvastatin, CID=446157. Retrieved from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Rosuvastatin

National Center for Biotechnology Information. (n.d.-j). Simvastatin, CID=54454. Retrieved from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Simvastatin

NCIt. (n.d.). Cholesterol (Code C369). Retrieved from https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/ConceptReport.jsp?dictionary=NCI_Thesaurus &ns=NCI_Thesaurus&code=C369

Nefic, H. (2018). The Genetic Variation of CYP2D6 Gene in the Bosnian Population.

Medical Archives, 72(6), 396–400. https://doi.org/10.5455/medarh.2018.72.396-

400

Niemi, M., Arnold, K. A., Backman, J. T., Pasanen, M. K., Gödtel-Armbrust, U., Wojnowski, L., … Lang, T. (2006). Association of genetic polymorphism in ABCC2 with hepatic multidrug resistance-associated protein 2 expression and pravastatin pharmacokinetics. Pharmacogenetics and Genomics, 16(11), 801–808. https://doi.org/10.1097/01.fpc.0000230422.50962.91

Oh, E. S., Ok Kim, C., Cho, S. K., Park, M. S., & Chung, J.-Y. (2013). Impact of ABCC2, ABCG2 and SLCO1B1 polymorphisms on the pharmacokinetics of pitavastatin in humans. Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 28(3), 196–202. https://doi.org/10.2133/dmpk.DMPK-12-RG-068

Prado, Y., Arancibia, A., Zambrano, T., & Salazar, L. A. (2018). Gender-specific Association between ABCC2 -24C>T SNP and Reduction in Triglycerides in Chilean Patients treated with Atorvastatin. Basic & Clinical Pharmacology &

Toxicology, 122(5), 517–522. https://doi.org/10.1111/bcpt.12943

Pundir, C. S., & Narang, J. (2013). Determination of triglycerides with special emphasis on biosensors: A review. International Journal of Biological Macromolecules, 61,

Referências Bibliográficas

69

Redekop, W. K., & Mladsi, D. (2013). The Faces of Personalized Medicine : A Framework for Understanding Its Meaning and Scope. Value Health, 16(6), S4–S9. https://doi.org/10.1016/j.jval.2013.06.005

Santiago, M. A. M. da C. (2011). Estatinas – efeitos tóxicos e novas aplicações. Universidade Fernando Pessoa. Retrieved from http://hdl.handle.net/10284/2278 Scholz, N. (2015). Personalised medicine: The right treatment for the right person at the

right time. Retrieved from

http://www.europarl.europa.eu/RegData/etudes/BRIE/2015/569009/EPRS_BRI(20 15)569009_EN.pdf

Shobab, L. A., Hsiung, G.-Y. R., & Feldman, H. H. (2005). Cholesterol in Alzheimer ’ s disease. The Lancet Neurology, 4(12), 841–852. https://doi.org/10.1016/S1474- 4422(05)70248-9

Sirtori, C. R. (2014). The pharmacology of statins. Pharmacological Research, 88, 3–11. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2014.03.002

Sirvent, P., Mercier, J., & Lacampagne, A. (2008). New insights into mechanisms of statin-associated myotoxicity. Current Opinion in Pharmacology, 8(3), 333–338. https://doi.org/10.1016/j.coph.2007.12.010

Stancu, C., & Sima, A. (2001). Statins: Mechanism of action and effects. Journal of

Cellular and Molecular Medicine, 5(4), 378–387. https://doi.org/10.1111/j.1582-

4934.2001.tb00172.x

Tayo, B. O., Teil, M., Tong, L., Qin, H., Khitrov, G., Zhang, W., … Bottinger, E. P. (2011). Genetic Background of Patients from a University Medical Center in Manhattan : Implications for Personalized Medicine. PLoS One, 6(5). https://doi.org/10.1371/journal.pone.0019166

Thanassoulis, G., & Afshar, M. (2017). Aterosclerose. Retrieved from https://www.msdmanuals.com/pt-pt/profissional/doenças-

cardiovasculares/arterioesclerose/aterosclerose

No documento Medicina personalizada no tratamento com estatinas (páginas 59-78)