POSOLOGIA?
Na primeira parte do capítulo II.2.a, inicialmente foi revisada a noção
corrente na literatura da existência de uma janela terapêutica de ocupação
dopaminérgica na qual existe ação efetiva antipsicótica sem a geração dos EPS.
Conforme revisado, uma ocupação de receptores D2 dopaminérgicos estriatais
entre os níveis de 65-78% parece ser o alvo almejado8. O que foi argumentado a
seguir é que o conceito de janela terapêutica de ocupação implica na existência de
um conceito de janela terapêutica para a concentração dos antipsicóticos. Ainda,
como mostrado pela equação 1.2 e na Figura 1 do capítulo II.2.a, o tamanho da
janela terapêutica de concentração do fármaco possui uma dependência linear
com o Kd, ou seja, se um determinado fármaco possui um Kd cinco vezes maior do
que outro, irá, conseqüentemente, apresentar uma janela terapêutica de
concentração também cinco vezes maior. Como é sabido, muitos antipsicóticos
atípicos apresentam baixa afinidade pelo receptor D2 (alto Kd). Por exemplo, a
afinidade da olanzapina é cerca de 10 vezes menor do que a do haloperidol, a da
clozapina cerca de 125 vezes menor, e o da quetiapina cerca de 220 vezes menor
(Seeman et al, 1997).
Baseado nisso, como discutido no trabalho, poderia se pensar numa
primeira instância que esta seria uma explicação possível para a atipicalidade: os
antipsicóticos atípicos possuem janela terapêutica de concentração muito maior do
que os típicos, fazendo com que seja muito mais fácil acertar na dosagem do que
os típicos. Inclusive, este é o próprio título da seção do trabalho, ressaltando a
importância da afinidade para o tamanho da janela terapêutica de concentração.
Contudo, numa inspeção mais cuidadosa, definindo uma espécie de “índice
terapêutico” como sendo a razão entre a concentração máxima e a mínima da
janela, percebemos que ele é o mesmo (=1.9) para todos os antipsicóticos, e, em
particular, é independente do Kd. Observo aqui que o trabalho apresentado no
capítulo II.2.c sugerindo um algoritmo para redução de dose de antipsicótico em
pacientes apresentando EPS é um corolário direto deste resultado. Retomando a
discussão, é argumentado a seguir no trabalho que o conceito de tamanho de
janela terapêutica de concentração é relativo, uma vez que a escala é arbitrária
(por exemplo, 1 mg/mL = 1.000.000 ng/mL). Ou seja, através de um fracionamento
de doses adequado, percebemos que a dificuldade de se acertar na janela
terapêutica de concentração é a mesma para qualquer antipsicótico, uma vez que
o “índice terapêutico” terapêutico é o mesmo. Notamos ainda que, embora as
dosagens absolutas dos antipsicóticos atípicos sejam em geral maiores do que as
dos antipsicóticos típicos, quando comparados em relação a suas afinidades ao
receptor D2, os antipsicóticos atípicos são prescritos em doses mais baixas do
que os típicos9. Além disso, por questões culturais de posologia, cada vez que se
aumenta um antipsicótico atípico, a mudança que este aumento ocasiona no nível
de ocupação dopaminérgica é geralmente menor do que o aumento causado por
um antipsicótico típico. Por exemplo, cada aumento da dosagem de clozapina em
25 mg causa uma mudança no nível de ocupação D2 cerca de 5 vezes menor do
que seria causado pelo aumento em 1 mg da dosagem de haloperidol (Tabela 1,
capítulo II.2.a).
Ou seja, basicamente está sendo postulado que muito da diferença entre o
perfil típico e o perfil atípico em relação à geração de EPS se deve a simples
questões de posologia destas medicações. De acordo com esta hipótese, os
antipsicóticos de primeira geração induzem mais EPS porque estão sendo
prescritos atualmente em doses proporcionalmente maiores em relação a suas
afinidades, gerando conseqüentemente um nível de bloqueio dopaminérgico maior
do que as doses correntemente empregadas com os antipsicóticos atípicos. Além
disso, outro erro cultural de posologia seria o de que, atualmente, o aumento de
dose das medicações de primeira geração causa mudanças muito mais bruscas
no nível de bloqueio do que as causadas pelo aumento de dose de medicações de
segunda geração, que é feito de forma mais gradual em relação às suas
afinidades.
Existem alguns fatos que corroboram com esta hipótese. Acredito que o
exemplo mais ilustrativo é o caso da risperidona. A risperidona possui afinidade ao
receptor dopaminérgico D2 semelhante à do haloperidol (Seeman et al, 1997).
Logo que foi lançada no mercado, devido à indução de EPS nos pacientes, o que
fez alguns a considerarem como antipsicótico típico. Contudo, posteriormente, a
sua recomendação de dose para o tratamento foi reduzida, o que fez com que ela
induzisse muito menos EPS. Desde então, ela vem sendo considerada como um
antipsicótico atípico. De nota, um estudo que obteve o mesmo nível de ocupação
estriatal D2 dopaminérgica com risperidona e haloperidol mostrou que a chance
de induzir EPS era semelhante entre as duas drogas (neste estudo, 42% para a
risperidona e 29% para o haloperidol), e concluiu que o bloqueio 5-HT2A não
protegia contra EPS10 (Knable et al, 1997).
Outro exemplo recente é o da perfenazina, que é considerado um
antipsicótico típico, mas que foi demonstrado ser igualmente efetivo e não induzir
EPS quando adequadamente empregado em doses que causem nível de bloqueio
dentro da janela de ocupação (Talvik et al, 2004).
Com relação ao haloperidol, uma meta-análise publicada em 2002 mostrou
que o tratamento com doses de 3 –7.5 mg/dia é tão efetivo quanto o de doses
maiores (7.5 –15 mg/dia) induzindo menos EPS e apontou para a necessidade de
se estudar mais o efeito de doses mais baixas (1.5 – 3 mg/dia) (Waraich et al,
2000). Curiosamente, em 1996, já havia sido mostrado, num estudo avaliando 7
pacientes por PET, que 2 mg/dia de haloperidol causa um bloqueio D2 estriatal
entre 53-74% (Kapur et al, 1996). Ainda, neste estudo, cinco pacientes
melhoraram substancialmente, enquanto que nenhum apresentou EPS (Kapur et
al, 1996). Mais recentemente, em um ensaio randomizado duplo cego em 40
mesma dosagem (2 mg/dia) de haloperidol é tão efetiva quanto 8 mg/dia, com a
vantagem de melhor tolerabilidade (Oosthuizen et al, 2004).
De nota, foi mostrado que o excessivo bloqueio estriatal dopaminérgico é
correlacionado com os sintomas depressivos presentes em pacientes
esquizofrênicos (Bressan et al, 2002). Ou seja, é possível que os antipsicóticos
típicos sejam menos eficazes em tratar os sintomas negativos da doença em
relação aos atípicos justamente por ocasionarem um maior bloqueio
dopaminérgico.
Cabe citar que por essa conjectura que está sendo apresentada, todo
antipsicótico atualmente considerado como atípico também pode causar EPS,
bastando, para isso, doses que bloqueiem mais do que 78% dos receptores
dopaminérgicos D2 estriatais. Particularmente, acredito que não é correta a noção
de que a clozapina e a quetiapina não podem atingir tais níveis de bloqueio. O
baixo nível de bloqueio dopaminérgico comumente observados por estas drogas
pode ser explicado pelas doses em que eles estão sendo prescritos, bem como o
fato de possuírem curta meia-vida11. De fato, o emprego de injeção de clozapina
em bolus em macacos pode causar um nível de bloqueio de 83%, e o curso
temporal desta ocupação foi reportado como sendo rápido, durando algumas
horas (Suhara et al, 2002). Interessantemente, foi mostrado que a clozapina perde
o seu perfil atípico quando a sua afinidade ao receptor D2 é aumentada através de
um estudo utilizando a isoclozapina, um isômero da droga que apresenta afinidade
10 vezes maior ao receptor D2, e afinidades semelhantes a outros receptores (5-
Enfim, o que foi postulado nesta parte do trabalho é que o principal
mecanismo de ação que diferencia antipsicóticos típicos dos atípicos pode vir a
ser, na realidade, uma simples questão de posologia, ou seja, da existência de
regimes de dose adequados nos quais os sintomas possam ser controlados sem a
geração de EPS. De acordo, é também postulado que tal regime é em tese
possível de ser encontrado para todos os antipsicóticos, mesmo os atualmente
considerados como típicos.