Os sítios sensíveis a FPG foram quantificados no DNA genômico dos indivíduos incluídos neste estudo. As amostras foram analisadas em relação à presença ou não do alelo variante Gln do SNP XRCC1 Arg399Gln. Nenhuma diferença estatística nos níveis de dano ao DNA foi observada em indivíduos que apresentam o alelo variante Gln em relação aos indivíduos que apresentam o alelo tipo selvagem Arg (Figura 6).
Arg/Arg Gln/_ 0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 q u e b ra s d e f it a d o D N A /m o lé c u la
Figura 6. Sítios sensíveis a FPG em DNA genômico em relação ao polimorfismo XRCC1 Arg399Gln.
5.4 ASSOCIAÇÕES DOS MARCADORES INFLAMATÓRIOS COM O SNP
XRCC1 ARG399GLN
As análises dos níveis dos marcadores da resposta imune, como: citocinas, quimiocinas e imunoglobulinas para o polimorfismo XRCC1 Arg399Gln foram realizadas. Os genótipos homozigotos polimórficos não foram analisados separadamente dos heterozigotos, devido ao pequeno número de pacientes com esses genótipos. A análise das quimio/citocinas presentes no líquor de indivíduos portadores do polimorfismo XRCC1 Arg399Gln e em indivíduos homozigotos selvagens, seja no grupo MB (Figura 7) ou Controle (Figura 8), não revelou correlação significativa.
Os níveis totais de IgG e IgA nas amostras do plasma foram também avaliados. Por existir diferenças em relação à resposta imune adquirida entre adultos e crianças, a análise foi separada. Porém, devido à amostra ser insuficiente no grupo dos adultos, só foi possível avaliar os níveis de imunoglobulinas no grupo das crianças. Foram avaliados os níveis de IgG e IgA em relação à presença ou não do alelo variante para XRCC1. Na presença do alelo Gln de XRCC1 não foi observado nenhuma alteração quanto aos níveis dessas imunoglobulinas em comparação com o genótipo Arg/Arg (Figura 9).
1 10 100 1000 10000 100000 XRCC1 Arg/Arg XRCC1 Gln/_
IL1beta IL-6 IL-2 INF TNF IL-10 IL-1RA MIP1-a MIP1-b MCP1 GCSF IL-8
0.0982 0.3385 p g /m l
Figura 7. Níveis de quimio/citocinas em líquor de pacientes com MB para o SNP XRCC1 Arg399Gln. Comparação entre os pacientes com genótipo selvagem com os que possuem o alelo polimórfico. (P<0,05) pelo teste de Mann-Whitney U.
1 10 100 1000
IL6 IL2 INF-gamma TNF IL10 MIP1A MIP1B
XRCC1 Arg/Arg XRCC1 Gln/_ p g /m L
Figura 8. Níveis de quimio/citocinas em líquor de pacientes do grupo controle para o SNP XRCC1 Arg399Gln. Comparação entre os pacientes com genótipo selvagem com os que possuem o alelo polimórfico. (P<0,05) pelo teste de Mann-Whitney U.
Figura 9. Níveis de IgG e IgA em crianças com SNP XRCC1 Arg399Gln . (P<0,05) pelo teste de Mann-Whitney U.
6.0 DISCUSSÃO
A meningite é uma infecção grave do CNS (VAN DE BEEK et al., 2006), na qual, uma série de eventos, envolvendo citocinas e quimiocinas do hospedeiro contribuem para uma disfunção cerebral induzida pelo quadro da doença (SCHELD et al., 2002). Estudos clínicos e neuropatológicos mostram que o resultado fatal da doença é frequentemente devido a complicações neurológicas, como: isquemia cerebral, formação de edema cerebral e aumento da pressão craniana (NATHAN e SCHELD, 2000).
A associação entre a inflamação e estresse oxidativo já é bem documentada (HALLIWELL, 1996; WISEMAN et al., 1996). Um ciclo de eventos pode ser iniciado pela inflamação, em que danos causados por ERO e liberação de citocinas promovem a infiltração de células inflamatórias, exarcebando a infecção primária (para revisão, EVANS et al., 2004). Em MB, o envolvimento do estresse oxidativo já foi observado durante a resposta inflamatória, contribuindo para o dano neuronal e subsequente ocorrência de sequelas (LEIB et al., 1996).
A principal via de reparo de danos oxidativos é a via BER (FISHEL et al., 2007). Já foi observado que durante a MB ocorre um aumento da expressão de enzimas dessa via (KOEDEL e PFISTER, 1999). Em um trabalho já publicado de nosso laboratório foi observada uma relação entre a susceptibilidade à
doença com a presença de SNPs em enzimas chave da via BER (da SILVA et
al., 2011).
Nesse trabalho buscamos ampliar o estudo anterior, incluindo a análise de SNPs do gene XRCC1, o qual codifica uma proteína arcabouço, essencial para finalização da via BER. Foi analisada a influência de dois SNPs em
XRCC1 Arg194Trp e Arg399Gln em relação a susceptibilidade à MB, buscando
correlacionar tais SNPs com níveis de marcadores inflamatórios, na tentativa de identificar um possível papel na resposta inflamatória.
O estudo de polimorfismos em XRCC1 é de grande importância para avaliar o risco a doenças. Alguns estudos têm demonstrado uma associação positiva do polimorfismo XRCC1 Arg399Gln com risco para doenças inflamatórias, sugerindo que a mudança do aminoácido Arg – Gln pode alterar a função de XRCC1, apresentando um reparo deficiente do DNA, e a sua interação com outras enzimas ligadas ao reparo (YOSUNKAYA et al., 2010; ZHANG et al., 2012 e MONACO et al., 2007). Outros estudos observaram nenhuma associação com o alelo variante Gln (TUIMALA et al., 2002; LENG et
al., 2005).
Em um estudo realizado por TAYLOR et al., (2002), em que ele transfectou a sequência com o polimorfismo XRCC1 Arg399Gln e expressou na linhagem celular EM9, não foi observado nenhuma diferença no efeito funcional entre a variante e o tipo selvagem no reparo de quebras de fita simples e sobrevivência celular após tratamento com agente alquilante. Isso sugere que este SNP tem pouco efeito sobre o domínio BRCTI e sobre a função de XRCC1.
Recentemente, também foi observado que os SNPs XRCC1 Arg399Gln e Arg194Trp têm pouco ou nenhum efeito sobre a estabilidade da proteína XRCC1 e não altera a sua capacidade de interagir com algumas proteínas do BER (BERQUIST et al., 2010). De fato em nosso estudo, não observamos acúmulo de danos no DNA em virtude da presença do polimorfismo (Figura 6). Porém, vale ressaltar que o estresse oxidativo induzido durante a MB é localizado no SNC e que em DNA extraído de sangue pode não refletir diferenças quanto à eficácia do reparo frente a esta situação específica de
estresse. Além disso, a maioria dos estudos sobre a atividade da enzima polimórfica foi realizada in vitro. Isso faz com que haja a necessidade de que mais ensaios in vivo e de interação com outras proteínas também sejam realizados para melhor entendimento do efeito dos SNPs no gene XRCC1.
Alguns grupos tentam explicar as divergências entre esses estudos através do grupo étnico estudado, mostrando que as frequências alélicas podem diferir entre os mesmos (STERPONE e COZZI, 2010). Como por exemplo, em um estudo não foi observada nenhuma associação do polimorfismo XRCC1 Arg399Gln com câncer de mama em indivíduos de países ocidentais, porém foi observado um maior risco desse tipo de câncer em grupos asiáticos portadores desse polimorfismo (SAADAT e ANSARI-LARI, 2008). A distribuição deste polimorfismo em XRCC1 também difere entre os grupos étnicos, com o alelo variante Gln mais frequente nos grupos Caucasianos e Asiáticos (GINSBERG et al., 2011). O polimorfismo em XRCC1 Arg194Trp tem uma distribuição similar em Afro-Americanos e Caucasianos, sendo a maioria tipo selvagem e para homozigoto variante sendo bastante raro. No nosso estudo a frequência alélica para os dois polimorfismos está de acordo com a frequência mundial do NCBI (rs 1799782 para o SNP XRCC1 Arg194Trp e rs 25487 para XRCC1 Arg399Gln) (Tabela 3).
Não encontramos diferenças significativas na distribuição entre pacientes com MB e controles saudáveis para o SNP XRCC1 Arg194Trp (tabela 4). Em outros estudos, os autores também não encontraram nenhuma associação deste SNP com a doença autoinflamatória artrite reumatoide (YOSUNKAYA et al., 2010).
Foi observado um possível papel protetor para o SNP XRCC1 Arg399Gln (tabela 5), uma vez que o alelo variante Gln esteve mais presente no grupo controle quando comparado com o grupo de pacientes com MB, sendo significativamente estatístico para o genótipo heterozigoto Arg/Gln (OR: 0,45; 95 % IC: 0,25-0,81; P = 0,008). Esse possível efeito protetor a susceptibilidade à MB, pode estar ocorrendo em alguma das etapas iniciais da MB. Sabe-se que a ativação do complexo monócito/macrófago gera um burst de ERO (FIALKOW, 2007). As ERO induzem vários tipos de danos ao DNA e
em outros componentes das células (VALLEDOR, 2010), além de participarem do rompimento da BHE (KASTENBAUER e PFISTER, 2002), contribuindo dessa maneira para a entrada do patógeno no SNC, facilitando a infecção das meninges (KIM, 2010). Em um estudo realizado por BAUER et al., (2011) foi demonstrado que os monócitos são altamente sensíveis ao estresse oxidativo, devido a um defeito no reparo de DNA, acumulando SSBs, que ativa a via apoptótica. Eles observaram que esse prejuízo é devido à ausência de proteínas como XRCC1, importante no reparo de danos ao DNA por interagir com outras enzimas da via BER (SCHREIBER et al., 2002; CALDECOTT, 2003; VIDAL et al., 2001).
Alguns trabalhos propõem uma avaliação do efeito funcional do polimorfismo XRCC1 Arg399Gln no reparo de danos oxidativos, especialmente no caso de 8-oxoguanina (VODICKA et al., 2004). A literatura mostra que XRCC1 tem a capacidade de interagir com a OGG1, uma DNA glicosilase específica para o dano do tipo 8-oxoG (MARSIN et al., 2003). No presente estudo, os danos oxidativos foram quantificados no DNA genômico dos pacientes normais e com o SNP em XRCC1 por meio da análise dos sítios sensíveis a FPG, uma enzima homóloga a OGG1. Nenhuma diferença significativa foi observada na capacidade de reparar danos oxidativos para qualquer genótipo (Figura 6). Este resultado corrobora com o observado em outro estudo, o qual sugere que este tipo de ensaio é mais específico para detectar danos reparados especificamente pela DNA glicosilase OGG1, não permitindo assim a detecção indireta de uma possível participação de XRCC1 nesse reparo (VODICKA et al., 2004).
Devido às citocinas terem um papel importante no controle da infecção (COX e LIEW, 1992), foi de interesse de o grupo analisar os níveis de moduladores inflamatórios na presença do alelo variante Gln. As quimio/citocinas analisadas nesse estudo foram: IL-1β, IL-6, INF-γ, TNF-α, IL- 10, IL-1Ra, MIP-1α, MIP-1β, MCP1, GCSF e IL-8, porém não foi observada nenhuma relação significativamente estatística dentro do grupo de MB. As quimio/citocinas foram igualmente expressas na presença ou não do alelo variante (Figura 7). Contudo, outros moduladores inflamatórios devem ser
investigados na presença deste SNP que pode interagir modulando uma resposta inflamatória melhor na presença do alelo variante Gln, como: as prostaglandinas, prostaciclinas e as MMPS que já mostraram terem efeitos na resposta inflamatória (BOTTING, 2006; LEIB et al., 2000).
Foi visto que anormalidades nos níveis de imunoglobulinas favorecem a sobrevivência do patógeno no LCR, podendo causar susceptibilidade à doença (LOH e THONG, 1991) e isto, pode ser evitada na presença de uma resposta imune natural e adquirida eficiente (KOEDEL et al., 2002). XRCC1 está envolvida na CSR através de uma junção alternativa das extremidades não homólogas (A-NHEJ, do inglês alternative nonhomologous end joining) em interação com PARP1 (SARIBASAK et al., 2011). Entretanto, nas nossas análises, os níveis de IgG e IgA não foram alterados na presença do alelo variante Gln (Figura 9).
A hipótese de XRCC1 ter um importante papel até então desconhecido na inflamação não deve ser descartada (YOSUNKAYA et al., 2010), uma vez que, a MB por ser uma doença complexa deve-se ainda avaliar a interação com outras proteínas importantes na modulação da resposta inflamatória.
O pequeno número amostral da população estudada nesse trabalho foi devido à baixa frequência ou notificação pouco precisa de casos de meningite e da precariedade do sistema de saúde pública em nosso estado; porém, os dados observados em nossos estudos da uma ideia da epidemiologia e clínica da MB em nosso estado. As nossas análises indicam que quanto maior o número de informações a respeito da variabilidade genética da MB, mais eficiente serão as intervenções terapêuticas e o desenvolvimento de tratamentos adjuvantes adequados que buscam melhorar a saúde e o bem estar destes pacientes.
7.0 CONCLUSÕES
- O polimorfismo XRCC1 Arg194Trp não apresentou relação com a susceptibilidade à MB.
- O polimorfismo XRCC1 Arg399Gln apresentou uma maior frequência no grupo controle em relação ao grupo de pacientes com a infecção, apresentando assim um possível efeito protetor na susceptibilidade à MB.
- A presença do SNP XRCC1 Arg399Gln nos dois grupos não alterou os níveis dos moduladores inflamatórios observados neste estudo.
- Os níveis de danos no DNA nos portadores do SNP XRCC1 Arg399Gln, para ambos os grupos estudados, não foram alterados.
- A presença do SNP XRCC1 Arg399Gln, nos dois grupos, não alterou os níveis de IgG e IgA.
8.0 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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