A determinação do ponto de corte (cutoff) associado a sinais e sintomas sugestivos de infecção por CMV baseou-se na construção da curva ROC a partir da quantificação pela PCR em tempo real, de 181 amostras de soro de receptores de transplante renal que apresentaram detecção do CMV na nested-PCR.
Após a realização desta análise, o ponto de corte definido para indicar o desenvolvimento de sinais e sintomas associados a infecção por CMV foi >4600 cópias/mL com sensibilidade de 67,2% (IC 95%= 56,56% - 76,37%) e especificidade de 70,73% (95%IC= 59,65% - 80,26%) (Figura 6).
C u r v a R O C 1 0 0 - S p e c i f ic it y ( % ) S e n s it iv it y ( % ) 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0
Figura 6 - Curva ROC de sensibilidade versus especificidade para determinar o cutoff da carga viral indicativa de infecção ativa por CMV com sinais e sintomas clínicos.
Considerando-se o cutoff de >4600 cópias/mL, os resultados da quantificação da PCR em tempo real foram analisados e observou-se que 35,9% das amostras (65/181) quantificadas, pertencentes a 45 (45,9%; 45/98) receptores submetidos a transplante renal, com carga viral variando entre 4590 cópias/mL a 2.322.393 cópias/mL, estavam associadas a sinais e sintomas sugestivos de infecção ativa por CMV.
5 DISCUSSÃO
O CMV é o agente infeccioso mais importante que acomete os pacientes após o transplante de órgão sólido (RAMANAN e RAZONABLE, 2013). Desse modo, a imunossupressão intensa pode desencadear mudanças no comportamento de agentes infecciosos, como, o CMV, sendo importante o desenvolvimento de medidas preventivas, como o rastreio sorológico no pré-transplante e o seguimento viral pós- transplante, para limitar o impacto clínico deste vírus (DENGLER et al., 2000).
O status sorológico do doador/receptor é considerado um fator de risco para o desenvolvimento de complicações clínicas associadas ao CMV após o transplante. Definido no pré-transplante pela identificação dos anticorpos IgG e IgM específicos para o CMV, o status sorológico é uma importante ferramenta para determinar o risco de reativação do CMV no pós-transplante (HUMAR e SNYDEMAN, 2009; ROMAN et al., 2014). Neste estudo, a soroprevalência de anticorpos IgG anti-CMV dos receptores no pré-transplante foi de 90,3%, semelhante a um trabalho realizado com receptores de transplante renal em que observou-se uma soroprevalência de IgG anti-CMV de 98,5% (HASANNIA et al., 2016). Assim como, Souza et al. (2010) que relataram uma soroprevalência de anticorpos IgG anti-CMV em doadores de sangue de 96,4%. A baixa porcentagem de anticorpos IgG e IgM negativos anti-CMV apresentados tanto pelos receptores (16/165; 9,7%), quanto pelos doadores (10/105; 9,5%) provavelmente indica que a grande maioria das infecções ocorreram durante a juventude (SANTOS e ROMANOS, 2008).
A monitorização viral de rotina durante os três primeiros meses pós- transplante tem um impacto clínico positivo sobre a detecção precoce da replicação do CMV permitindo o tratamento oportuno para reduzir a morbidade associada à infecção causada por este vírus. A incidência de infecção por CMV pode variar de acordo com o status sorológico, bem como a imunossupressão empregada e os métodos utilizados para detecção viral (CORDERO et al., 2012). Em receptores de transplante renal a incidência de infecção ativa por CMV é estimada em 60%, sendo que apenas 20% dos pacientes irão desenvolver doença sintomática (SAGEDAL et al., 2000).
Um estudo retrospectivo com pacientes transplantados renais realizado na Austrália e Nova Zelândia relatou uma incidência de 38% de infecção causada pelo CMV (SEALE e DWYER, 2008). Outro estudo desenvolvido com 125 pacientes
transplantados renais relatou uma incidência de infecção de 42,4% durante o primeiro ano pós-transplante (MENDOZA e COQUIA, 2003). Lautenschlager et al. (2013) encontraram uma incidência de 60% dos pacientes com infecção por CMV em transplantados de fígado. Trabalhos anteriores relataram uma incidência de infecção ativa por CMV entre 10% e 70% em diversos centros de transplante renal (DE KEYZER et al., 2011; GIAKOUSTIDIS et al., 2012). No presente estudo a infecção ativa por CMV foi detectada em 59,4% (98/165) dos receptores de transplante renal. Este resultado observado sustenta a relevância do CMV como fator de risco para o desenvolvimento de complicações infecciosas após o transplante de órgãos sólidos.
Um estudo relatou o período de maior risco de infecção por CMV entre a 1ª e 24ª semana, com um pico entre a 8ª e 12ª semana após o transplante renal (DAVILA e ABETE, 2008). Cordero et al. (2012) relataram uma incidência de infecção por CMV de 55% durante as primeiras 12 semanas, 16% entre 12 e 24 semanas, e 14% entre 24 e 48 semanas após o transplante. No nosso estudo observou-se uma maior detecção do CMV durante as primeiras 12 semanas (95,9%) após o transplante. O elevado nível de imunossupressão proporcionado pela terapia imunossupressora utilizada para prevenir a rejeição ao órgão transplantado pode ser responsável por este período de maior incidência de infecção por CMV.
O perfil sorológico D+/R- é um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento de infecção primária, com frequente evolução para doença (DE KEYZER et al., 2011; RAMANAN e RAZONABLE, 2013). No presente estudo 14 receptores apresentaram o perfil sorológico D+/R-, destes 9 (64,3%) apresentaram positividade, os quais 7 (77,8%) mostraram positividade associada à sinais e sintomas sugestivos de CMV, caracterizando-se como infecção primária sintomática. Além disso, os perfis D+/R+ (81/98; 82,6%) e D-/R+ (7/98; 7,2%), que apresentaram detecção do DNA viral, podem estar associados à reativação da infecção por CMV, pois em situações de elevada imunossupressão, receptores soropositivos podem desenvolver infecção recorrente por reativação do vírus latente ou por reinfecção com uma nova linhagem viral (HIBBERD e SNYDMAN, 1995).
Um risco elevado de adquirir a infecção por CMV está associado à utilização de agentes antilinfocitários, tais como timoglobulina, uma vez que estes podem promover a reativação do vírus latente. Neste estudo, quanto ao uso de timoglobulina, ao comparar os pacientes que apresentaram infecção ativa por CMV
com aqueles que não apresentaram observou-se uma diferença significativa na detecção da infecção. Assim, os receptores que fizeram terapia de indução com timoglobulina apresentaram mais infecção ativa por CMV do que os pacientes que não utilizaram.
Dados clínicos sugerem que o uso de everolimo está associado a uma menor incidência de infecção por CMV independente da realização de profilaxia antiviral para o CMV (BRENNAN et al., 2011). No entanto, neste estudo, entre os 30 receptores de transplante renal que utilizaram everolimo, 26 (86,7%) apresentaram infecção ativa por CMV. Assim, maior incidência de infecção por CMV foi observada nos pacientes que fizeram uso de everolimo em comparação com aqueles que não utilizaram.
A infecção pelo CMV está associada ao aumento da predisposição de rejeição aguda e crônica ao aloenxerto, e a redução da sobrevida do paciente e do órgão transplantado (BRENNAN, 2001). Um estudo demonstrou que 45% dos receptores com infecção por CMV apresentaram sinais de rejeição aguda, enquanto que os pacientes sem infecção a ocorrência foi de 10,6% (POUTEIL-NOBLE et al., 1993). No presente estudo, não foi observada a correlação entre a detecção do DNA viral com rejeição aguda ao órgão transplantado. Os demais fatores avaliados também não influenciaram a incidência de infecção ativa por CMV nos pacientes estudados, como etnia, gênero, tipo de doador e profilaxia antiviral.
O CMV pode causar infecção assintomática ou com a presença de sinais e sintomas, podendo até evoluir para infecção órgão invasiva (DE KEYZER et al., 2011). Trabalhos anteriores relataram uma incidência de infecção por CMV sintomática de 11% a 72% durante os 100 primeiros dias após o transplante (LINARES et al., 2011; MILLER et al., 2005). Trabalho realizado com transplantados renais descreveu febre (52%) como sintoma mais frequente relacionado à infecção por CMV (CORDERO et al., 2012). Outros autores observaram que os sinais e sintomas mais comuns associados ao CMV foram febre e anormalidades hematológicas (JUNG et al., 2010). Cordero et al. (2012) relataram febre como principal apresentação clínica associada à infecção ativa por CMV, seguida, por mal- estar, leucopenia e diarreia.
No presente estudo, dos 98 receptores que apresentaram infecção ativa, em 64 (65,3%) foi evidenciado sinais e sintomas associados à infecção ativa por CMV, em que o distúrbio gastrointestinal (56,3%) foi o sintoma mais comum, seguido por
trombocitopenia (29,7%), febre (21,9%), leucopenia (15,6%), disúria (14%), alterações cutâneas (10,9%), mialgia (6,3%), artralgia (3,1%), neutropenia (3,1%), astenia (1,6%), cólica renal (1,6%) e pancreatite (1,6%). Vale ressaltar que outros fatores, a exemplo a terapia imunossupressora, podem ter contribuído para o aparecimento desses sinais e sintomas associado à infecção ativa por CMV.
A utilização da PCR em tempo real para monitorar a infecção ativa por CMV e determinar o início da terapia antiviral é recomendado por diversos autores para o manejo do paciente transplantado (KOTTON et al., 2013). No entanto, o ponto de corte associado ao risco de infecção sintomática ou sugestivo para o início do surgimento de sinais e sintomas associados ao CMV ainda não foi estabelecido, fazendo com que cada centro de transplante estabeleça e utilize o seu próprio ponto de corte (JUNG et al., 2010).
Estudo realizado com receptores de transplante de órgãos sólidos foi estabelecido que carga viral de 2600 cópias/mL detectada no plasma pode ser considerada como ponto de corte apropriado para iniciar a terapia preventiva em receptores de órgãos sólidos. Para validar o valor deste cutoff foi realizada uma curva ROC e obtiveram especificidade e sensibilidade, respectivamente, 91,8 % e 75,0% (MARTÍN-GANDUL et al., 2013). Hadaya et al. (2003) realizaram um estudo com receptores de transplante de órgãos sólidos de alto e baixo risco para infecção ativa por CMV e sugeriram que um cutoff >5000 cópias/mL estavam relacionadas a um maior risco de desenvolver doença por CMV, sugerindo que geralmente cargas virais elevadas estão relacionadas a sintomas sugestivos de infecção por CMV.
A partir da construção da curva padrão especifica para o CMV foi possível realizar a quantificação da carga viral do CMV de 181 amostras de soro pela PCR em tempo real, possibilitando utilizar as quantificações realizadas para estabelecer um valor de corte da carga viral do CMV com correlação entre a viremia e os sinais e sintomas clínicos sugestivos de infecção ativa por CMV. No nosso estudo, observamos que o ponto de corte mais apropriado para o surgimento de sinais e sintomas em receptores de transplante renal com infecção por CMV foi de >4600 cópias/mL com sensibilidade de 67,2% e especificidade de 70,7%.
6 CONCLUSÕES
No monitoramento da infecção ativa pelo CMV, 59,4% receptores de transplante renal apresentaram infecção ativa por CMV, com maior frequência de positividade até a 12ª semana pós-transplante.
Ao comparar os pacientes que apresentaram infecção ativa por CMV com aqueles que não apresentaram observou-se que os receptores que fizeram uso de everolimo tiveram maior porcentagem de infecção por CMV, assim como, os que utilizaram timoglobulina.
Para a padronização da quantificação das amostras foi construída uma curva padrão com êxito (correlação de 0,998, inclinação da reta -3,35 e eficiência de 99,05%) demonstrado que a mesma pode ser utilizada para o monitoramento da infecção por CMV e o valor de corte sugestivo de infecção sintomática foi de 4600 cópias/mL.
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