Diabetes mellitus gestacional (DMG)

O DMG é definido como intolerância variável à glicose durante a gravidez, sendo o diagnóstico baseado no teste OGTT (AMERICAN DIABETES ASSOCIATION., 2011).

A prevalência do DMG depende da população estudada e dos métodos de rastreamento usados. Isso ocorre porque a prevalência do DMG reflete a do DM2, já que

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ambas resultam de uma combinação do aumento da resistência insulínica com secreção de insulina defeituosa (HUNT; SCHULLER, 2007). Nos EUA, o DMG é relatado em 4% de todas as gravidezes, mas a prevalência pode variar de 1 a 14% dependendo da sub-população avaliada (AMERICAN DIABETES ASSOCIATION., 2011). Algumas populações consideradas de alto risco mostram prevalências superiores, como nativos Norte-Americanos, Bahraini e Asiáticos (HUNT, K. J.; SCHULLER, 2007). Um exemplo é a prevalência no Qatar (16,3%), conhecida como uma das mais altas do mundo (BENER et al., 2011). Nos EUA, a população ancestral também possui um impacto na prevalência do DMG, sendo 4,1% em Caucasianas, 4,3% em Afro-Americanas, 7,0% em Latinas e 9,7% em Asiáticas (ESAKOFF et al., 2005). No Brasil, dados do Estudo Brasileiro de Diabetes Gestacional (EBDG) apontam prevalência de 7,6% de DMG (SCHMIDT, M I et al., 2000; Ministério da Saúde, 2001).

Os fatores de risco para o desenvolvimento de DMG são: idade materna avançada, peso corporal aumentado, alta paridade, histórico prévio de infante macrossômico e histórico familiar de diabetes. (ALBERTI; ZIMMET, 1998; BEN-HAROUSH et al., 2004; ROMAN et

al., 2004; NASSAR et al., 2006). A obesidade também é considerada como fator de risco ao DMG, com uma estimativa de que a cada kg m(-2) acima do índice de massa corpórea (IMC) da gestante há um aumento de 0,92% (TORLONI et al., 2009). Um estudo multicêntrico com mais de 25 mil pacientes, o Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) mostrou a associação dos níveis de glicose com peso aumentado do infante ao nascimento, além de complicações (METZGER et al., 2008;. MULLA et al., 2010)

O mau controle glicêmico durante a gestação está associado com maior incidência de abortos espontâneos, infecções urinárias, hipertensão arterial, partos pré-termos e indicação de cesáreas. O quadro de hiperglicemia durante a gestação também está associado com aumento da mortalidade fetal, caracterizada por maior freqüência de malformações, macrossomia,

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hipoglicemia, hiperbilirrubinemia, policitemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, cardiomiopatia hipertrófica, síndrome do desconforto respiratório do recém-nascido e morte fetal (CROWTHER et al., 2005; MULLA et al., 2010).

1.3.1. Patogênese do diabetes mellitus gestacional

Durante gravidez, o metabolismo de carboidratos muda gradualmente para atender às demandas da mãe e do feto em crescimento, no qual os níveis de glicose em jejum decaem conforme os níveis de glicose hepática aumentam. Esse mecanismo resulta em decréscimo natural na sensibilidade hepática à insulina (LAIN; CATALANO, 2007). Normalmente, as células beta pancreáticas aumentam a secreção insulínica para balancear esse processo de resistência insulínica na gravidez, com efeitos no metabolismo como alterações hormonais como o human placental lactogen (HPL), a progesterona, a prolactina e o cortisol, além da produção de citocinas (BUCHANAN et al., 2007; LAIN; CATALANO, 2007). Além disso, dois processos são conhecidos como reguladores da glicose na gravidez, efeitos desensibilizadores que hormônios placentários exercem na insulina e o aumento da produção da produção da mesma (BUCHANAN; KJOS, 2003; BUCHANAN; XIANG, A. H., 2005).

Em contrapartida, na mulher diagnosticada com DMG, a produção básica de glicose hepática não difere de mulheres com tolerância à glicose normal, no entanto, as concentrações de glicose em jejum são mais altas. Assim, no caso do DMG, ocorre o suprimento inadequado de insulina às demandas teciduais a fim de regular a glicose sanguínea (LAIN; CATALANO, 2007). Entre os possíveis processos que atuam na resistência grave à insulina são relatados a presença de inflamação subclínica, o aumento de hormônios placentários, secreção de adiponectina reduzida e excesso de lipólise (BARBOUR et al., 2007). É importante ressaltar o papel da inflamação subclínica no desenvolvimento do diabetes. A base molecular para a

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relação entre a inflamação e o diabetes está relacionada à ação de citocinas, tais como IL1 (interleukin-1), IL6 (interleukin-6) e TNF (tumor necrosis factor), que induzem a resistência à insulina e estimula a resposta inflamatória de fase aguda. Considerando que diversas citocinas são aumentadas durante a gravidez, esse processo tem sido considerado como fator determinante no desenvolvimento do DMG (DEVARAJ et al., 2009).

Da mesma forma que o DM2, o stress oxidativo também tem sido associado ao DMG, particularmente a peroxidação de lipídeos, porém com resultados controversos e ainda em estágio preliminar (CHEN et al., 2010). No entanto, sabe-se que níveis de tióis encontram-se aumentados em cordão umbilical na presença do DMG (DEY et al., 2008).

1.3.2. Genética do diabetes mellitus gestacional

O DMG possui poucos estudos, em geral, por comparação aos outros tipos de diabetes. Algumas mutações gênicas na forma monogênica do diabetes, maturity onset

diabetes of the Young (MODY), parecem aumentar o risco de DMG em algumas populações. Um estudo identificou um polimorfismo em comum na região promotora do gene GCK e

HNF1A em comum com MODY na população Escandinávia (SHAAT et al., 2006).

Diversas evidências mostram a relação entre o DM2 e o DMG, o que confere caráter poligênico ao DMG. Sabe-se que a incidência de desenvolver DM2 é aumentada em mulheres com DMG (LAUENBORG et al., 2004) e que mulheres com histórico familiar de DM2 têm risco aumentado de desenvolver DMG (GUNDERSON et al., 2011). Diversos fatores genéticos associados ao DM2 são conhecidos por contribuir para o desenvolvimento do DMG, em especial, variantes de onze genes: PPARG, KCNJ11,TCF7L2, CDKAL1, SLC30A8,

CDKN2A/2B, HHEX/IDE, IGF2BP2, TCF2, WFS1 e FTO (BEN-HAROUSH et al., 2004; SHAAT, NAEL; GROOP, LEIF, 2007; LAUENBORG et al., 2009). A Figura 4 mostra a

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análise combinatória de risco no DMG, destacando os 11 principais genes também associados ao DM2.

Figura 4. Distribuição de alelos de risco previamente associados ao DM2 em indivíduos com intolerância à glicose e no DMG. O efeito do risco é aumentado pela combinação de 11 genes principais. Adaptado de LAUENBORG (2009).

Outro aspecto na genética do DMG é que antígenos HLA-DR3 e DR4 são mais freqüentes em mulheres com DMG do que em mulheres com gravidez normal (FREINKEL et

al., 1986). Ainda, alelos de histocompatibilidade associados com a pré-eclampsia como HLA-

DR7/DQ2 (DQA1*0201-DRB1*0201) também estão associados com DMG (VAMBERGUE

et al., 1997). No entanto, a relação do DM1 com DMG é incerta. Até o momento, os haplótipos HLA identificados têm sido diferentes, enquanto sítios polimórficos do gene MICA já associados ao DM1 foram observados em mulheres com DMG (TÖRN et al., 2004).

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Também existem evidências de que alguns pacientes possam apresentar uma forma de DMG autoimune (MURGIA et al., 2008; LAPOLLA et al., 2009).

Um estudo do transcriptoma por comparação entre DM1 e DMG apontou genes diferencialmente expressos associados com o metabolismo de lipídeos na placenta (RADAELLI et al., 2009). Um estudo mais recente com sangue total de pacientes com DMG, em relação aos controles, identificou diversas assinaturas em comum com a placenta (ZHAO

et al., 2011). Esse mesmo estudo identificou a alteração de expressão de genes de importância na gravidez, como o HLA-G.