Nos últimos anos, uma vasta diversidade de metabólitos secundários produzidos a partir das plantas tem sido alvo de estudos, principalmente devido às propriedades redox, anti-inflamatórias e antitumorais (GANDHI et al., 2016; MARTINEZ-KLIMOVA, 2016; OGUNGBE et al., 2016; ROLEIRA et al., 2015). Nestes termos, a Anacardium occidentale é uma das espécies que no Nordeste do Brasil têm maior importância para a saúde pública (BITU et al., 2015). Normalmente, o extrato desta planta é usado terapeuticamente com objetivos medicinais para o tratamento de diferentes doenças, incluindo: inflamação, diabetes, arteriosclerose, doenças respiratórias, até distúrbios neurodegenerativos (BITU et al., 2015). No entanto, os efeitos apresentados por extratos de diferentes tecidos da A. occidentale continuam sem ser elucidados. Nossos dados revelam evidências de que o extrato das folhas de A. occidentale podem exibir atividades antioxidantes e anti- inflamatórias em um sistema biológico.
Primeiro, investigamos a viabilidade das células tratadas com extrato das folhas de A. occidentale. Os ensaios de MTT e SRB foram realizados para avaliar a viabilidade/toxicidade do extrato em células de macrófagos RAW 264.7. A dose mais elevada de 500 μg/mL de tratamento com extrato inibiu significativamente a viabilidade celular. Porém, em menores concentrações, o extrato foliar de A. occidentale não mostrou alterações na viabilidade celular. Quando as células foram estimuladas por LPS, as doses mais baixas do co- tratamento de 0,5 e de 5 μg/mL inibiram a diminuição da viabilidade celular mediada por LPS. Sabe-se que a composição fitoquímica da A. occidentale apresenta compostos fenólicos, tais como quercetina, antocianinas e taninos (VISWANATH et al., 2016; ABREU et al., 2013; TROX et al., 2010). Esses compostos fitoquímicos estão associadas as várias atividades biológicas, incluindo atividades antioxidantes, apoptóticas, antiapoptóticas e anti-inflamatórias (GORLACH et al., 2015). Estudos anteriores demonstraram que o tratamento com LPS em células de macrófagos leva a comprometimento do sistema de transferência de elétrons, aumentando assim a taxa de produção do O2⁻∙ e, além disso, o dano em lipídios, proteínas e DNA (MILIS et al., 2016). A consequência desses danos é uma diminuição da viabilidade celular. Nossos resultados mostraram que o co-tratamento do extrato das folhas inibiu a diminuição da viabilidade celular nas células estimuladas com o LPS. Sugerimos que
o efeito observado na viabilidade celular pode ser associado a diferentes compostos presentes no extrato das folhas de A. occidentale, que estão associados a propriedades antioxidantes.
Sabe-se que a produção de EROs/ERNs é um processo que ocorre naturalmente durante o metabolismo celular, no entanto níveis mais altos de produção de EROs/ERNs têm sido associados a comprometimento das funções metabólicas (SANZ e STEFANATOS, 2008). Plantas e derivados apresentam uma diversidade de propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. Com base nessas características, há um estimulo na ingestão desses produtos, principalmente por ajudar a manter as funções dos sistemas biológicos (ROLEIRA et al., 2015). Além disso, vários estudos demonstraram o envolvimento de EROs/ ERNs com maior risco e incidência de doenças crônicas, como arteriosclerose, doenças respiratórias, diabetes e distúrbios neurodegenerativos (WEN et al., 2013). Essas descobertas reforçam o uso de extratos de plantas por meio de chá, suco ou suplementação de alimentos como mecanismo para melhorar o tratamento e/ou prevenção dessas diferentes condições patológicas (DAVIS et al., 2007; RICO et al., 2016). Nossos resultados mostram pela primeira vez que o tratamento com extrato das folhas de A.
occidentale em diferentes doses exibe efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios em
células de macrófagos.
O extrato inibiu os efeitos mediados por LPS nos parâmetros redox quando utilizados como co-tratamento em células de macrófagos estimuladas por LPS. O extrato das folhas diminuiu a peroxidação lipídica, a carbonilação de proteínas e o teor de tiol proteico. As atividades de CAT e SOD também foram moduladas pelo extrato das folhas de A. occidentale. Uma classe de compostos presentes na A.
occidentale que foram associados com efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e
antitumorais são ácidos anacárdicos (AAs) (OMANAKUTTAN et al., 2012; TROX et al., 2010; KUBO et al., 2008; HA et al., 2005; GENY et al., 2016; HAMAD et al., 2015; LEE et al., 2009; WANG et al., 1998). Estes compostos provavelmente contribuem para reduzir EROs/ERNs. Deste modo, os AAs são eficazes pois induzem a inibição de enzimas pró-oxidantes responsáveis pela produção de EROs/ERNs. Os AAs também apresentam propriedades químicas de quelar íons metálicos divalentes e, portanto, podem reduzir as reações que desencadeiam a produção de EROs/ERNs, como ocorre na reação de Fenton (GENY et al., 2016; MASUOKA et al., 2004; TSUJIMOTO et al., 2007). Nas células estimuladas por LPS,
a formação de ambos o O2•⁻ e o radical hidroxila (•OH) está relacionada com os danos oxidativos observado nas células. Com relação a produção de EROs/ERNs, avaliados por meio do ensaio DCF, nossos resultados fornecem evidências que confirmam que o LPS induz essas alterações. Do mesmo modo, o co-tratamento com extrato das folhas evita essas alterações. De acordo com os dados sugerimos que o extrato das folhas de A. occidentale apresentam propriedades antioxidantes que induzem a resposta celular a lesões, principalmente com a modulação dos parâmetros redox.
Durante a resposta pró-inflamatória em células estimuladas por LPS ocorre caracteristicamente a libertação de citocinas, como IL-1β e TNF-α. A ação de IL-1β é bem caracterizada (SCHETT et al., 2016). O bloqueio da ação/secreção de IL-1β tem sido associado a respostas anti-inflamatórias (SCHETT et al., 2016). Estes resultados demonstraram que o co-tratamento com extrato das folhas em diferentes doses foi capaz de mediar a inibição da secreção de IL-1β em macrófagos estimulados com LPS. A importância na inibição da secreção/ativação de IL-1β tem sido associada à diminuição da ativação inflamatória e, portanto, a resposta fisiológica mediada principalmente por células de macrófagos (CONFORTI- ANDREONI et al., 2011; LAMKANFI et al., 2012; STROWIG et al., 2012). A secreção de TNF-α também coopera com o sistema imunológico para induzir inflamação em condições patológicas (WYNN et al., 2013). Nas células-alvo, o TNF-α está envolvido na produção de EROs/ERNs (GAN et al., 2016). Ainda não está claro os mecanismos envolvidos nas vias de sinalização de TNF-α para induzir a produção de EROs/ERNs, no entanto, foram demonstrados que esta citosina altera a função mitocondrial e como consequência, aumenta a produção de EROs (GALKIN et al., 2016).
Dessa forma, mostramos que o tratamento com extrato das folhas de A.
occidentale bloqueou a secreção de citocinas, como IL-1β e TNF-α em células de
macrófagos estimuladas com LPS. Esses achados demonstram que esse extrato pode apresentar propriedades anti-inflamatórias. Nossos dados sugerem que os efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes observados em nosso estudo são derivados do efeito sinérgico de compostos biológicos presentes no extrato das folhas de A.
occidentale.
Em conclusão, os resultados apresentados demonstram pela primeira vez que o extrato das folhas de Anacardium occidentale exibe propriedades antioxidantes e
anti-inflamatórias em um sistema biológico. Além disso, nossos dados fornecem evidências que reforçam a importância dos potenciais benefícios para a saúde associados ao consumo que derivado de A. occidentale podem promover. Nossas descobertas também contribuem para melhorar a compreensão das propriedades e do mecanismo de ação mediado pelos compostos biológicos de A. occidentale.
5 CONCLUSÃO
Os resultados demonstram que os extratos das folhas de Turnera subulata e
Anacardium occidentale apresentaram atividades antioxidantes que resultam na
modulação de parâmetros redox induzidos por LPS nos macrófagos RAW 264.7 estimulados por LPS. Os extratos na maioria dos tratamentos não alteraram a viabilidade celular, apenas o tratamento com 500 μg/mL da A. occidentale, porém observamos que o co-tratamento com os extratos conseguiu bloquear a diminuição da viabilidade celular mediada por LPS. Já com relação as propriedades antioxidantes que foram avaliadas, os extratos, quando utilizados isoladamente não alteraram os níveis de peroxidação lipídica, carbonilação de proteínas e conteúdo de tiol proteico entretanto, em células de macrófagos induzidas por LPS foi observado uma diminuição dos níveis de peroxidação lipídica em células de macrófagos que receberam co-tratamento com o extrato, em alguns deles de forma dose dependente. Com relação à atividade das enzimas antioxidantes, observamos uma diminuição nas atividades de CAT e SOD em células tratadas isoladamente com os extratos e que o co-tratamento bloqueou os efeitos do LPS, além disso, os efeitos observados em um dos extratos foram dependentes da dose. Para confirmar as propriedades antioxidantes dos extratos, verificamos que os extratos em todas as concentrações inibiram a produção de EROs/RNS celular.
Os resultados também demonstram que os extratos das folhas de T. subulata e A. occidentale apresentaram atividades anti-inflamatorias devido a modulação de vias de sinalização celular que poderiam ser afetadas pelo estresse oxidativo durante a resposta inflamatória. Observamos que os extratos conseguiram modular a fosforilação em alguns membros das MAPKs (ERK ½, SAPK/JNK e p38) e o co- tratamento em algumas concentrações dos extratos reduzir a secreção tanto de TNF-α como de IL-1β. Além disso, vimos que os extratos não inibiram o aumento de TLR4 mediado pelo tratamento com LPS. Contudo, os efeitos mediados por LPS em RAGE e CD40 foram inibidos através do co-tratamento com os extratos usados. Com isso, os resultados encontrados aqui sugerem que a ação dos extratos pode ser desencadeada pela inativação de ERK½.
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