3 ARTIGO 1 – EFICÁCIA E SEGURANÇA DE FUMARATO DE
3.4 DISCUSSÃO
Pacientes adultos cronicamente infectados pelo VHB e sem coinfecção por HIV alcançaram importantes desfechos clínicos por meio do tratamento com tenofovir, com perfil de segurança aceitável. Porém, poucos são os estudos publicados para consolidar a evidência destes resultados.
Dentre os seis estudos considerados, dois relatam resultados de ensaios clínicos aleatorizados. Um deles compara a monoterapia com tenofovir em relação à associação entre tenofovir e emtricitabina12. O outro proporciona a comparação entre tenofovir e adefovir dipivoxila7.
Como continuação desse estudo, os pacientes em uso de adefovir dipivoxila trocaram sua medicação por tenofovir e foram acompanhados por mais dois anos em estudo aberto. Este acompanhamento foi relatado por dois trabalhos, sendo que um avaliou exclusivamente a resistência viral ao medicamento9,10. Dois estudos tratam de análise retrospectiva dos resultados do tratamento com tenofovir após a falha com outros análogos de núcleos(t)ídeos.
Tenofovir em monoterapia não mostrou diferença significativa para nenhum desfecho clínico (indetecção de DNA do VHB, a resposta bioquímica e a resistência) quando comparado à associação com emtricitabina12.
Na comparação com adefovir dipivoxila, tenofovir apresentou melhores resultados para desfecho combinado entre a indetecção de DNA do VHB, redução de necroinflamação e estagnação de fibrose. Seus resultados também foram melhores em relação à indetecção dos níveis de DNA do VHB. Não foi demonstrada superioridade significativa para a redução de necroinflamação, estagnação de fibrose, normalização dos níveis de ALT ou soroconversão HBeAg7. O prosseguimento do estudo, substituindo adefovir dipivoxila por tenofovir, avaliou que após 144 semanas de tratamento os desfechos se tornaram semelhantes entre os grupos9. Não foi observada resistência viral associada ao tenofovir10.
Os estudos retrospectivos demonstraram que tenofovir proporciona melhores resultados clínicos quando utilizado em pacientes com falha de tratamento com outros análogos de núcleos(t)ídeos. Em um deles, foram avaliadas a indetecção de DNA do VHB, a resposta bioquímica e a resistência11. Em outro, avaliaram-se a indetecção de DNA do VHB, a resposta bioquímica e a soroconversão HBeAg13.
Considerando os dados de segurança dos tratamentos, casos de náusea e picos de ALT devem ser monitorados em pacientes utilizando tenofovir. Outros eventos adversos não foram considerados significativos, apesar de responsáveis pela descontinuação do tratamento em alguns pacientes. Casos de carcinoma hepatocelular devem ser avaliados, pois se trata de uma complicação da HBC.
Nos estudos em que se comparou a eficácia de tenofovir em relação ao adefovir dipivoxila, a avaliação dos resultados foi realizada após a quebra do cegamento dos dados. Além disso, a análise estatística foi realizada pelo laboratório patrocinador do estudo, fabricante do
medicamento tenofovir. Considerando a comparação da eficácia de tenofovir monoterapia em relação à associação de tenofovir a emtricitabina, o protocolo previa como desfecho primário a avaliação da proporção de pacientes que atingissem níveis de DNA viral abaixo de 169 cópias/mL. Este é o limite de detecção do método utilizado para detecção e quantificação do VHB. Em vez disso, houve apenas o relato da proporção de pacientes que atingiram níveis de DNA do VHB inferiores a 400 cópias/mL. Assim, não se sabe qual a proporção de pacientes que atingiram níveis indetectáveis do VHB, considerado o mais importante desfecho do tratamento. Outro fator importante para se considerar na interpretação do resultado desse estudo foi a perda de mais de 20% dos pacientes, sem demonstração do impacto sobre o resultado final.
De acordo com revisão sistemática conduzida por Almeida et al (2010), entecavir proporciona melhores resultados para níveis indetectáveis de DNA do VHB, redução dos níveis de ALT e respostas histológicas quando comparado à lamivudina. Quando comparado a adefovir dipivoxila, são observados melhores resultados com o uso de entecavir em relação à redução dos níveis de DNA do VHB e à normalização dos níveis de ALT14.
Considerando resultados de ensaios clínicos isolados, em pacientes HBeAg-positivo, tenofovir apresenta melhores resultados para níveis indetectáveis de DNA do VHB (74%) em relação a entecavir (67%), telbivudina (60%), lamivudina (39%) e adefovir dipivoxila (21%). Para soroconversão HBeAg, foram observados resultados semelhantes para telbivudina (23%), lamivudina (22%), entecavir (21%) e tenofovir (21%). Em pacientes HBeAg-negativo, o uso de tenofovir proporcionou níveis indetectáveis de DNA do VHB em 91% dos pacientes. Para os demais análogos, o desfecho foi observado em 90%, 88%, 72% e 51%, respectivamente, para entecavir, telbivudina, lamivudina e adefovir dipivoxila2. A avaliação comparativa destes resultados deve ser feita com cautela, pois são originados de ensaios clínicos com distintas padronizações dos desfechos.
São poucas as comparações entre tenofovir e outros análogos de núcleos(t)ídeos realizadas por ensaios clínicos. Não foram encontrados estudos que comparam clinicamente tenofovir a entecavir, lamivudina ou telbivudina.
Metanálise dos estudos não foi possível devido à heterogeneidade clínica e metodológica entre eles8. Não houve mais que um estudo estabelecendo o mesmo comparador ao tenofovir e analisando desfechos semelhantes.
Revisão sistemática conduzida por Zhao et al (2011) comparou a eficácia entre tenofovir e adefovir dipivoxila utilizando metanálise e risco relativo como medida de efeito. Com relação aos níveis indetectáveis de DNA do VHB, observou-se superioridade significativa com o uso de tenofovir, alcançando risco relativo de 2,59 (1.01-6,67) em relação ao adefovir dipivoxila. Para a normalização dos níveis de ALT e soroconversão HBeAg os resultados não demonstraram diferença significativa entre os dois medicamentos. No entanto, os estudos incluídos apresentaram heterogeneidade clínica (pacientes coinfectados por HIV, pacientes resistentes a lamivudina e pacientes virgens de tratamento) e metodológica (ensaios clínicos aleatorizados, estudos abertos e estudos retrospectivos)15. Dessa forma, os resultados devem ser analisados com cautela.
Apesar da escassez de estudos que avaliam o tratamento com tenofovir, os resultados clínicos disponíveis apontam para elevada eficácia do tratamento da HBC e baixas taxas de resistência. Diante desse cenário, é recomendável a utilização de tenofovir para o tratamento de adultos cronicamente infectados por VHB sem coinfecção por HIV. São necessários mais estudos para fortalecer a evidência de eficácia e segurança desse medicamento, bem como reduzir o risco de viés.
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