Sendo o cancro do cólon uma das neoplasias malignas mais incidentes no mundo, e com elevada mortalidade, o interesse da realização deste trabalho deveu-se à importância de rever a história natural e evolução desta doença, contribuindo desta forma para um conhecimento atualizado essencial para a sua prevenção, diagnóstico e tratamento.
Na verdade, uma melhor compreensão da carcinogénese deste cancro pode reduzir a sua incidência ou permitir que a doença ocorra numa idade mais avançada, reduzindo, assim, a taxa de mortalidade.
O cancro do cólon desenvolve-se a partir de pólipos, sendo este o primeiro passo para a carcinogénese. Os pólipos com maior potencial maligno são os pólipos adenomatosos e os pólipos serreados (desenvolvidos a partir dos pólipos hiperplásicos). O conhecimento da histologia dos pólipos permite reconhecer quais os que são benignos ou quais os que têm potencial para malignizar.
No que respeita aos mecanismos de genética molecular envolvidos, é de enfatizar, face às mutações habituais, o elevado número de vias de sinalização envolvidas. Uma mutação no gene APC, por exemplo, faz com que a b-catenina fique excessivamente acumulada no citoplasma, formando complexos com outras proteínas que afetam a estrutura celular e as vias de transdução de sinais envolvidas na proliferação celular, impedindo a migração de células indiferenciadas para a superfície o que conduz ao aparecimento de pólipos. O principal proto-oncogene mutado no cancro do cólon é o KRAS, cuja mutação leva a uma série de eventos oncogénicos que promovem a iniciação, o crescimento e a progressão do tumor. O gene DCC, localizado no braço longo do cromossoma 18, foi implicado no cancro do cólon, devido à produção de um homólogo
56 da molécula de adesão celular neuronal, que promove a apoptose e a supressão tumoral. A mutação no gene TP53, localizado no cromossoma 17, gene supressor da proteína P53 que promove a apoptose, também foi encontrada no cancro do cólon. Do mesmo modo, foram identificadas mutações por hipermetilação no gene BRAF, que originam a síndrome da polipose serreada. Adicionalmente, o silenciamento mediado por miRNAs, foi associado ao aparecimento deste cancro, devido ao seu papel fundamental na proliferação e diferenciação celulares, na angiogénese, apoptose, invasão e metastização.
Todavia, estima-se que uma grande parte dos cancros do cólon tenham predisposição familiar. E no que respeita ao cancro do cólon hereditário, existem 3 formas conhecidas: a FAP, que foi a primeira a ser descrita, de hereditariedade autossómica dominante e de aparecimento precoce (2º década de vida ou aos 40 anos), que tem a sua origem em mutações no gene APC; a HNPCC, forma mais comum de cancro do cólon hereditário, causada por tumores com mutações no sistema MMR, e por fim, a polipose associada ao MUTYH, que é uma doença hereditária autossómica recessiva, associada ao gene MUTYH localizado no cromossoma 1.
Relativamente ao cancro do cólon esporádico, acredita-se que este resulta de uma cascata de mutações genéticas que conduzem à desordenada replicação do DNA e a mitoses descontroladas dos colonócitos. Acredita-se que estas podem ser causadas essencialmente por mecanismos de instabilidade de microssatélites, mutações no gene APC, gene KRAS ou genes SMAD2 e SMAD4.
Importa alertar para o reconhecimento dos sinais e sintomas do cancro do cólon, nomeadamente a alteração dos hábitos intestinais, desconforto abdominal, perda de peso involuntária, cansaço fácil ou hemorragias, para que na presença desta semiologia o doente possa ter um diagnóstico precoce, e se evite a progressão do tumor para um estádio mais avançado.
57 Vários fatores de risco modificáveis foram associados ao aparecimento do cancro do cólon. Sendo modificáveis, e reconhecendo-os, podemos contribuir para a redução da sua incidência. É o exemplo da redução do consumo de álcool e tabaco, alteração da dieta (reduzir o consumo de gorduras e carnes vermelhas e aumentar a ingestão de fibras), aumento da prática de exercício físico, evitar a obesidade, controlar a diabetes (essencialmente a diabetes tipo 2), e os níveis de vitamina D. O excesso de ácidos biliares também foi associado ao aumento de risco de desenvolver cancro do cólon, devido à sua capacidade de formar ROS e RNS, de induzir a rutura da membrana celular e mitocondrial, provocar lesões do DNA, e reduzir a capacidade de apoptose. Doentes com doença inflamatória intestinal têm risco aumentado de desenvolver cancro do cólon devido à inflamação crónica que promove a carcinogénese.
Apesar da elevada mortalidade associada ao cancro do cólon, o recurso aos programas de rastreio tem vindo a contribuir para uma deteção da neoplasia em idades mais precoces, permitindo um tratamento atempado, com redução da mortalidade. Por este fato, é importante alertar a população em geral para a importância da adesão aos programas de rastreio. Sendo a colonoscopia o exame de eleição para o diagnóstico do cancro do cólon, e ao mesmo tempo o menos aceite pela população, será também importante implementar os estudos de novas técnicas que substituam a colonoscopia, de que são exemplo os testes fecais e o teste de rastreamento Epi proColon® baseado numa amostra de sangue.
Em relação à prevenção primária, serão necessários mais estudos que comprovem a eficácia do suplemento de vitamina D e cálcio como prevenção primária do cancro do cólon. Atualmente não é recomendada a quimioprevenção na prevenção primária do cancro do cólon, mas houve estudos que indicaram que a utilização de aspirina, um
58 exemplo de um AINE, inibidor da COX, ao inibir a produção de prostaglandinas, pode influenciar a carcinogénese deste tumor.
O estadiamento permite classificar o tumor em estádios direcionando o doente para a terapêutica adequada. O esquema mais utilizado na Europa é a classificação TNM. Nesta classificação, o tumor é classificado conforme o tamanho e profundidade (T), pelo número de gânglios linfáticos metastizados (N) e pela presença ou não de metástases à distância (M).
O tratamento do cancro do cólon compreende a cirurgia e a quimioterapia. No estádio I o doente apenas necessita de cirurgia e vigilância periódica, sem necessidade de terapêutica adjuvante; no estádio II, geralmente é necessária apenas cirurgia, mas se o tumor for T4 ou o doente apresentar perfuração ou obstrução intestinal, e possua menos de 12 gânglios linfáticos no ato cirúrgico, pode necessitar de quimioterapia; os pacientes no estádio III devem fazer quimioterapia adjuvante; e no estádio IV a quimioterapia servirá para controlo das metástases, numa tentativa paliativa de melhorar a qualidade de vida do doente.
A descoberta de técnicas cirúrgicas menos invasivas do que a cirurgia por via aberta, de que é exemplo a cirurgia laparoscópica, tem vindo a contribuir para uma melhor qualidade de vida do doente, com uma recuperação pós-operatória cada vez mais rápida. Em relação à quimioterapia, o esquema mais utilizado é o esquema Folfox. Apesar dos anticorpos monoclonais bevacizumab, cetuximab e panitumumab não estarem recomendados no tratamento adjuvante e neoadjuvante do cancro do cólon, foram uma descoberta importante no controlo da evolução do cancro em geral, devido à sua elevada eficácia em alguns tipos de tumor.
59 Por fim, o objetivo principal do seguimento após a ressecção cirúrgica é identificar uma recorrência da doença ou metástases. Assim, é recomendado um seguimento por um médico oncologista gastrointestinal 3 a 6 meses nos primeiros 2 anos e depois a cada 6 meses até aos 5 anos. A colonoscopia aparece aqui como um método fundamental de prevenir novas recorrências e deve ser realizada 1 ano após a cirurgia e, se for normal, 3 anos após, e em seguida a cada 3 anos. A medição de marcadores tumorais (CEA), essenciais para monitorizar o status pós-tratamento do cancro, deve ser realizada a cada 3 meses nos primeiros 3 anos após o tratamento, e a cada 6 meses no 4º e 5º anos. Do mesmo modo, para um melhor controlo pós-operatório do cancro, a tomografia computadorizada tóraco/abdomino/pélvica deverá ser realizada a cada 6 meses nos 3 primeiros anos e, em seguida, 1 vez por ano por mais 2 anos.
Concluindo, o conhecimento dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos na carcinogénese do cancro do cólon permitiu aplicar novas formas de prevenir, diagnosticar e tratar a doença. A investigação futura deve concentrar-se na prevenção da doença, através, por exemplo, da quimioprevenção, na utilização de métodos de diagnóstico mais aceitáveis pela população, e em novas terapêuticas farmacológicas que melhorem a eficácia e segurança do tratamento.
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AGRADECIMENTOS
Ao meu orientador, Professor Rui Gradiz, pelo acompanhamento, competência científica, e pelas correções, críticas e sugestões relevantes feitas ao longo do trabalho.
À minha coorientadora, Professora Doutora Anabela Mota Pinto, pela oportunidade de trabalhar na área científica da Fisiopatologia e pelas sugestões pertinentes que permitiram enriquecer o trabalho.
À Dr.ª Helena Donato, Diretora do Serviço de Documentação do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, pela formação na área da pesquisa bibliográfica.
À Dr.ª Rita Guerreiro, da Biblioteca das Ciências da Saúde da Universidade de Coimbra, pela ajuda na aquisição dos vários artigos analisados e pela sua sempre pronta disponibilidade.
Aos meus pais, irmão e avós, pelo grande apoio, pelos seus conselhos valiosos e palavras de otimismo que me deram força para continuar.
Ao meu namorado, João Gonçalves, por todo o apoio, paciência, companheirismo e incentivo.
Aos meus colegas de casa, Joana e Diogo, por toda a amizade e pela sempre pronta disponibilidade em ajudar.
A todas as pessoas que, de alguma forma, contribuíram para o sucesso do meu percurso académico.
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