A imunoterapia difere dos tratamentos convencionais de quimioterapia essencialmente em seu mecanismo de ação, sendo que a primeira tem como alvo as células do sistema imune e tem como objetivo modular a resposta dos linfócitos frente às neoplasias. Já a segunda tem como alvo as células tumorais e como objetivo a eliminação destas por meio de efeitos citotóxicos. Essa diferença de mecanismo reflete tanto no perfil de eficácia quanto de segurança dos tratamentos.
5.1. EFICÁCIA E PERFIL DE PACIENTE
Em relação à eficácia, o parâmetro de SG (que foi o endpoint primário do estudo OAK) apresentou superioridade de atezolizumabe vs docetaxel em todos os perfis de paciente, exceto nos pacientes com mutação em EGFR, tendo uma performance mais notável nos pacientes com alta expressão de PD-L1.
Para os parâmetros de SLP e TRO, a população ITT performou de forma similar entre os 2 braços do estudo, e houve superioridade dos parâmetros nos subgrupos com alta expressão de PD-L1.
Para entender melhor o fato da superioridade de eficácia em pacientes com alta expressão de PD-L1, é preciso entender em que células essa proteína é expressa e quais são seus efeitos: PD-L1 é comumente expresso na membrana de células que residem em um ambiente inflamado (com alta produção de citosinas e IFN-y, como é o caso do microambiente tumoral) (PARDOLL, 2012). No caso da interação do PD-L1 expresso na célula tumoral com o PD-1 do linfócito T, ocorre uma anergia da célula imune, limitando ou bloqueando a resposta efetora frente à neoplasia (BUTTE et al., 2007).
No caso da interação do PD-L1 expresso no linfócito T com as proteínas B7 das células dendríticas, ocorre uma remoção do sinal de ativação do linfócito T, gerando uma anergia da célula imune, limitando ou bloqueando a resposta efetora frente à neoplasia (BUTTE et al., 2007).
Dessa forma, é possível entender a origem da estratégia terapêutica de bloquear a proteína PD-L1 e também entender o motivo dos pacientes com alta expressão de PD-L1 em células tumorais e/ou TILs performarem melhor com este tipo de terapia.
A tabela 7 evidencia o fato de que tanto a expressão de PD-L1 nas células tumorais quanto nos TILs influencia na resposta.
Esses dados de respostas superiores em paciente com alta expressão de PD-L1 também destacam o fato de que essa nova tecnologia terapêutica pode ser consideravelmente benéfica, porém não em todos os perfis de paciente. Os pacientes com um perfil tumoral inflamado (ou seja, com presença de TILs em grandes quantidades, alta densidade de linfócitos TCD8+ produtores de IFN-y, expressão de PD-L1 em TILs) tendem a responder à terapia anti-PD-L1 de forma consideravelmente superior que respondem a quimioterapias (BUTTE et al., 2007).
Já os pacientes que possuem um perfil tumoral não inflamado (ou seja, baixa densidade de TILs no microambiente tumoral, raramente expressam PD-L1 nas células tumorais e linfócitos e possuem normalmente baixa expressão de antígenos) tendem a não ter grandes diferenças de resposta entre tratamentos anti-PD-L1 e quimioterápicos, em alguns casos respondendo com imunoterapia de forma inferior a quimioterapia (HEGDE; KARANIKAS; EVERS, 2016).
Dessa forma, a expressão de PD-L1 é considerada um fator preditivo de resposta, e testar os pacientes para entender o nível de expressão desta proteína é clinicamente recomendado, a fim de entender qual seria o melhor tipo de terapia para os pacientes.
Porém, embora PD-L1 seja utilizado atualmente para prever se um paciente irá responder ao tratamento de forma superior à quimioterapia, o fato de alguns indivíduos sem expressão de PD-L1 (aqueles com <1% de expressão) responderem ao tratamento e alguns outros fatos levam ao questionamento se esta proteína é de fato um biomarcador ideal.
No caso de pacientes de CPNPC com mutação no gene EGFR ou fusão no gene ALK, o papel do biomarcador é fundamental para determinação do tratamento e em todas as situações, quando o paciente é mutado, o tratamento de primeira linha é expressivamente superior com a terapia alvo. Os manuais de diretrizes para o
tratamento de câncer (tanto nacionais quanto internacionais) preconizam a avaliação desses biomarcadores como imprescindível para determinar o tratamento do paciente, já que os benefícios com as terapias alvo são notavelmente maiores (BUZAID; MALUF; ROCHA, 2013; ETTINGER et al., 2018).
Já no caso do PD-L1, a predição de resposta não é tão definida, e além disso, cada um dos estudos dos fármacos anti-PD-1 e anti-PD-L1 utiliza diferentes faixas de expressão de PD-L1 para correlacionar com repostas: nivolumabe (anti-PD-1) apresenta respostas diferentes nas expressões de 1%, 5% e 10% da proteína (BORGHAEI et al., 2015) e pembrolizumabe, outro anti-PD-1 tem respostas significativas quando o paciente tem >50% de expressão (GARON et al., 2015), o que demonstra que a avaliação da resposta não é padronizada entre os fármacos da mesma classe.
Por fim, para cada um dos fármacos anti-PD-1 e anti-PD-L1, é necessário fazer um teste de expressão de PD-L1 específico (para atezolizumabe, é o ventana SP142, para nivolumabe é o teste da Dako North America que utiliza do anticorpo 28-8 e para pembrolizumabe, o teste da Dako North America que utiliza do anticorpo 22C3), ao contrário dos testes feitos para identificar biomarcadores como EFGR e ALK, em que os testes são intercambiáveis (BORGHAEI et al., 2015; GARON et al., 2015; RITTMEYER et al., 2017). Assim, a expressão de PD-L1 é um fator importante para entender a resposta ao tratamento, mas há ainda muito a ser elucidado a fim desta proteína ser considerada um biomarcador ideal.
5.2. SEGURANÇA
De forma geral, a terapia com atezolizumabe foi bem tolerada, apresentando um perfil de EAs favorável quando comparado aos EAs ocorridos nos pacientes em uso de docetaxel: no braço da imunoterapia houve menores taxas de descontinuação devido a EAs, menor incidência de EAs grau 3 e 4, e mesmo nos EAs comuns entre as duas terapias, os pacientes em uso de atezolizumabe tiveram uma menor incidência quando comparados a docetaxel.
Em relação aos EAs imunorrelacionados, para os graus mais graves (3 a 5) houve uma incidência pequena (todos abaixo de 5%), e para os graus menos graves (1 e 2) os efeitos foram manejáveis e reversíveis (RITTMEYER et al., 2017).
Devido ao fato dos anti-PD-L1 bloquearem as estruturas de PD-L1, inclusive de tecidos saudáveis, o uso dessa terapia pode causar reações de autoimunidade, por isso a incidência de EAs imunorrelacionados.
Considerando que a quimioterapia é, até então, o padrão de tratamento para as neoplasias e que os médicos já estão habituados a entender e manejar os EAs relacionados a essa terapia, um novo tipo de perfil de reação (os chamados EAs imunorrelacionados) pode ser algo que cause receio na hora da decisão do tratamento e é um desafio a ser contornado para que as novas tecnologias sejam incorporadas no hábito prescritivo dos médicos.
O perfil de segurança das terapias exerce um grande impacto na qualidade de vida do paciente, e os graus mais severos podem causar impactos debilitantes e limitantes das atividades diárias e de autocuidado. Assim, na decisão da escolha de um tratamento, deve-se levar em consideração o perfil dos EAs que podem acometer os pacientes, principalmente em indivíduos com a saúde mais debilitada.
5.3 ANÁLISE DE CUSTO DE TRATAMENTO E O PAPEL DO FARMACÊUTICO
Quando se compara os custos de tratamento, seja por ciclo, mensal ou levando em conta a mediana de duração de tratamento, a imunoterapia apresenta um custo bem mais elevado que o valor do tratamento com as quimioterapias.
Este fato nos leva ao questionamento do custo benefício de uma terapia. Como é possível definir o que é mais custo-efetivo se tratando da vida de um paciente? Como é possível decidir quanto vale um aumento na qualidade de vida ou quanto vale alguns meses a mais de vida? Como é possível precificar um tratamento depois de investimentos de milhões de reais e décadas em pesquisas? Como é possível custear terapias que podem custar 7 vezes mais que o tratamento convencional?
Estas perguntas não têm uma resposta definitiva, e esta situação apresenta pontos de vista distintos das indústrias farmacêuticas, dos pacientes e das fontes pagadoras de saúde (seja esta o Estado ou as fontes privadas).
O papel do farmacêutico como profissional inserido na indústria farmacêutica é atuar em formas de promover acesso a essas novas tecnologias, seja preparando dossiês que elucidam a realidade da doença e os benefícios da terapia respaldados pelos estudos clínicos para demonstrar valor para as fontes pagadoras, seja desenvolvendo modelos de reembolso personalizado para ajudar essas fontes pagadoras a absorver o custo do tratamento dos pacientes.
Os custos relacionados ao uso de uma inovação no tratamento serão sempre mais altos que as terapias clássicas disponíveis no mercado, por isso é de extrema importância destacar para os gestores de saúde o benefício que as novas terapias podem trazer para os pacientes com o perfil correto.