Distinções entre mistura eutética e co-cristal

Os co-cristais foram objeto de muitas pesquisas na década passada como novo material promissor no des envolvimento farmacêutico. Um co-cristal é um sólido cristalino composto de dois ou mais constituintes moleculares neutros ligados através de interações não - covalentes, frequentemente ligações de hidrogênio (JONES, MOTHERWELL, TRASK, 2011).No entanto, nem todas as moléculas com grupos funcionais complementares podem se associar para formar co-cristal. Além de um co-cristal, o produto da co-cristalização pode ser uma solução sólida, uma mistura eutética ou mesmo uma simples mistura física de compostos não-reativos (CHERUKUVADA, NANGIA, 2014).

Um co-cristal é formado quando as interações adesivas (heteromoleculares) podem superar as características de incompatibilidade de tamanho/forma dos componentes, e o empacotamento do cristal resultante é distinto dos co mponentes originais. Desta forma, a estrutura cristalina de um co-cristal pelo DRX e pela espectrofotometria apresenta-se diferente dos componentes individuais, formada por um único arranjo cristalino mediado por ligações de hidrogênio e interações intermoleculares. Desta forma, os co-cristsias são diferentes das soluções sólidas e misturas eutéticas, as quais são marcadas por interações coesivas e relativamente fracas, exibindo portanto estreita semelhança com o padrão dos componentes puros (CHERUKUVADA, NANGIA, 2014; CHERUKUVADA, 2016).

Co-cristais e os produtos eutéticos resultam de um bom equilíbrio entre interações (adesivas ou coesivas) e tamanho/forma (ajuste geométrico) dos componentes moleculares. Interações adesivas muito fortes dão um produto co -cristal, independentemente de fatores de tamanho/forma/simetria. Quando as interações coesas são fortes, mas interações auxiliares são de fracas a zero, então o resultado é uma solução sólida (forma semelhante) ou uma mistura eutética (forma incompatível). Assim, em uma combinação de materiais, quando os atributos de compatibilidade geométrica dos grupos funcionais e/ou componentes e as interações heteromoleculares viáveis são positivas, o produto resultante é um co -cristal, e se forem negativas é uma mistura eutética (CHERUKUVADA, NANGIA, 2014).

O curcumim, por exemplo, forma co-cristal quando combinado com resorcinol(1,3- dihidroxibenzeno) (CHERUKUVADA, NANGIA, 2014) e mistura eutética quando ligado a hidroquinona (GOUD et al., 2012) (1,4-isomero), sugerindo a dificuldade de prever a formação de mistura eutética ou co-cristal partindo do conhecimento dos componentes moleculares, uma vez que não existem regras ou guias estruturais quanto ao ponto em que as interações

coesivas vão dominar sobre os adesivas (para formar uma mistura eutética) e vice-versa (para formar um co-cristal) (CHERUKUVADA, NANGIA, 2014).

A formação das misturas eutéticas de isoniazida-ácido succinâmico e isoniazida- succinamida ocorreram devido a dominância homomolecular (amida/dímero hidrazida) sobre interações heteromolecular (ácido/amida-hidrazida e/ou amida-piridina) (CHERUKUVADA, ROW, 2014). Em um outro exemplo, a ausência de grupo aceptor livre simples no ácido benzóico para complementar o doador de metilo da cafeína não formou co-cristal e, ao invés disso, formou uma mistura eutética cafeína-ácido benzóico com diagrama de fases característico (padrão 'V'), o que reforça a noção de não ocorrência do seu co -cristal (CHERUKUVADA, 2016). Os sistemas de mistura eutética ácido benzóico-ornidazol (1:2, mol/mol), para-metil ácido benzóico-ornidazol (1:4, mol/mol) e para-iodo ácido benzóico- ornidazol (1:4, mol/mol) formaram misturas eutéticas com o fármaco ornidazol devido a incompatibilidade entre seus grupos doadores fracamente indutivos (CH, -CH3 e -I) e o forte grupo aceptor de nitro do ornidazol para interações heteromoleculares viáveis. Do contrário, a formação de interações fortes de amina/hidroxila do para-amino ácido benzóico e para- hidroxi ácido benzóico com o grupo nitro do ornidazol resultaram na formação de co-cristal (Figura 10) (PRASAD et al., 2014).

Figura 10 - Interações homomoleculares e heteromoleculares envolvendo o fármaco ornidazol.

Fonte: Prasad et al. (2014).

Leg end a: (a) p ara-amino ácid o benzói co e p ara-hidroxi ácido b en zóico formam co-crist ais co m ornid azol devido a prop agação do heterodím ero imidazol-ácido carbo xílico dad a a presen ça de interaçõ es amin a/nitro -hid roxil fort emente compl ementares. (b ) ácido b en zói co, para -metil ácid o benzói co e para-iodo ácido b enzóico falt am grupos doadores indutiv os viáveis p ara compl em entar o fort e grupo acepto r nitro n ão permitindo fazer unid ad es de cres cimento sup ram oleculares além de het erodímeros imidazol-ácido finitos com ornid azol e, portanto, produzindo misturas eutéticas.

Além do mais, co-cristais são relatados de modo a formar soluções sólidas cristalinas e misturas eutéticas, apesar desta discussão não ter s ido tratada em nível molecular. Misturas eutéticas também foram propostas como intermediárias da formação de certos co -cristais e soluções eutéticas constantes foram notadas por serem cruciais para formação e estabilização de co-cristais em solução (GOOD, RODRÍGUEZ-HORNEDO, 2010).

Em suma, em uma mistura eutética há um conglomerado de soluções sólidas ou um conglomerado de estruturas cristalinas de diferentes materiais, elementos ou compostos, e.x. estanho-chumbo (ASKELAND, FULAY, 2009). Assim, soluções sólidas e/ou misturas eutéticas, que possuem fortes interações coesivas e interações adesivas fracas, mantêm as estruturas cristalinas originais. Os outros sólidos cristalinos multicomponentes, por exemplo sais, co-cristais, etc. têm estruturas cristalinas únicas, uma vez que eles são sustentados por interações adesivas mais fortes que dirigem as suas estruturas cristalinas únicas (CHERUKUVADA, NANGIA, 2014). No Quadro 2 são apresentadas as principais características destes sólidos multicomponentes.

Q uadro 2 - Comparação entre os sólidos multicomponentes mistura eutética, solução sólida e co-cristal.

Sólido Natureza dos

componentes Natureza das interações Estrutura cristalina Ex emplos Co-cristal Pode ser similar ou diferente Predominantemente adesiva (heteromolecular) Diferente dos componentes Ácido benzoico–ácido pentafluoroben zoico (REDDY et al.,

2007) Curcumin-resorcinol (CHERUKUVADA, NANGIA, 2014). Solução sólida Isomorfos Coesiva (homomolecular) Similar aos componentes Ácido benzoico–4-ácido fluorobenzoico (YAMAMOTO, T AGA, MACHIDA, 1989).

sym-Triiodofenol–triiodo res orcinol

(NATH et al., 2008) Mistura eutética Pode ser similar ou diferente Predominantemente coesiva (homomolecular) Similar aos componentes (conjunto de soluções sólidas)

Ácido Benzoico–benzamid a (SINGH et al., 2008) Curcumin–hidroquinona

(GOUD et al., 2012)

3 MATERIAL E MÉTODOS