3. Estatinas
3.11. Novas perspetivas terapêuticas
3.11.1. Efeitos Pleiotrópicos
3.11.1.7. Doença de Alzheimer
Pode definir-se a doença de Alzheimer como um distúrbio neurodegenerativo, que é caracterizado patologicamente por atrofia cerebral, placas senis, emaranhados neurofibrilares e morte celular neuronal (Li et al., 2018).
Alguns fatores como o metabolismo neuronal anormal, a desregulação da homeostase do colesterol no cérebro, os níveis elevados de colesterol e a presença da Apo E contribuem para o desenvolvimento da doença de Alzheimer. Por isso, fármacos como
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as estatinas podem ser usados como preventivos no desenvolvimento desta patologia (Li
et al., 2018).
A doença de Alzheimer pode distinguir-se de duas maneiras distintas, a doença de Alzheimer de início precoce a qual está associada essencialmente a pessoas jovens e a doença de Alzheimer de início tardio que é a mais vulgar e está associada a pacientes com mais de 65 anos de idade. Por isso, pode considerar-se o envelhecimento como um dos principais causadores desta doença (Mejias-Trueba et al., 2018).
A FDA, concluiu através de uma revisão da literatura que não está ainda estabelecido que as estatinas aumentem a incidência de demência, o comprometimento cognitivo leve ou um declínio no desempenho cognitivo. No entanto, esta também destaca que os benefícios cardiovasculares apresentados pelas estatinas superam os riscos por elas apresentados (Mach et al., 2018).
No estudo PROSPER, avaliou-se a função cognitiva em seis momentos diferentes do estudo, usando-se para isso, quatro testes de desempenho neuropsicológico que permitiram concluir que não haviam diferenças no declínio cognitivo entre os grupos que usaram a pravastatina e os grupos que usaram o placebo, durante um período médio de 42 meses (Mach et al., 2018).
Numa avaliação rigorosa dos efeitos sobre a função cognitiva, com cerca de 640 pacientes com idades compreendidas entre os 50 e os 90 anos e com historial de doença de Alzheimer leve a moderada receberam 80 mg de atorvastatina diariamente versus placebo durante 72 semanas. Pode concluir-se que os resultados desta avaliação foram a favor da terapia com estatina, uma vez que não foi apresentada qualquer tipo de diferença entre os grupos que receberam a estatina e o grupo placebo em qualquer um
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dos resultados cognitivos avaliados, o que forneceu assim mais segurança ao tratamento (Collins et al., 2016).
Num outro estudo randomizado, que envolveu 406 pacientes também com historial de doença de Alzheimer leve a moderada, o uso de sinvastatina numa dose de 20 mg/dia ou 40 mg/dia, versus um placebo num período de 18 meses, também permitiu concluir que houve falta de efeito nas medidas da função cognitiva (Collins et al., 2016).
O uso terapêutico de sinvastatina e de atorvastatina em pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada não mostrou efeito nos resultados cognitivos. Este aspeto foi apoiado por uma recente metanálise que envolveu 31 estudos e que acabou por concluir que havia um reduzido risco de demência com o uso das estatinas (Ward et al., 2019).
Um estudo de coorte de base populacional, realizado com estatinas lipofílicas de alta potência submetidas a um tempo de exposição prolongado mostrou uma diminuição no risco de ocorrência de demência em pacientes com AVC (Ward et al., 2019).
As estatinas lipófilas foram associadas a um maior risco de doença de Alzheimer comparativamente às estatinas hidrófilas, enquanto que a potência das estatinas não modificou o risco desta doença (Hughes, 2017).
Em contrapartida, um outro estudo retrospetivo populacional, permitiu observar um aumento no risco da doença de Alzheimer em pacientes que receberam estatinas derivadas dos fungos comparativamente aos pacientes que receberam as estatinas sintéticas (Ward et al., 2019).
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A sinvastatina foi associada a um risco aumentado para a doença de Alzheimer comparativamente à atorvastatina, enquanto que não se verificou nenhum risco claro para a pravastatina, a única estatina derivada de um fungo no estudo. No entanto o risco da sinvastatina não foi consistente e não atingiu qualquer significância (Hughes, 2017).
Contudo, alguns autores concluem que as variações modestas no risco da doença de Alzheimer que se observam entre as características das estatinas precisam de ser novamente avaliadas em estudos posteriores acerca do seu provável efeito neuroprotetor heterogéneo (Hughes, 2017).
3.11.1.8. Neoplasias
Foram realizados alguns estudos pré-clínicos que descobriram que a terapia com elevadas doses de estatinas poderiam estar associadas ao aparecimento de tumores no fígado de ratos (Egom and Hafeez, 2016).
Os estudos WOSCOPS e 4S acompanhados durante 10 anos e o estudo HPS acompanhado durante 11 anos mostraram que não havia um aumento nas mortes por cancro, portanto pode concluir-se que ainda não existem evidências convictas de que as estatinas possam aumentar ou diminuir o risco de cancro (Egom and Hafeez, 2016).
Não se verificaram efeitos na terapêutica com estatinas na incidência de morte por cancro, nem se verificaram evidências de que a redução dos níveis de LDL-C para níveis relativamente mais baixos aumentassem o risco de cancro (Newman et al., 2019).
Num estudo clínico randomizado, em que se utilizou o registo nacional dinamarquês, concluiu-se que havia uma redução da mortalidade provocada pelo cancro mas que havia um aumento da mortalidade cardiovascular nos pacientes que iniciaram a terapia com estatinas antes de lhes ter sido diagnosticado o cancro (Newman et al., 2019).
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3.11.1.9. Diabetes tipo 2
A dislipidemia na diabetes é caracterizada por um conjunto de anormalidades lipoproteicas caracterizada por níveis elevados de triglicerídeos, baixos níveis de lipoproteínas de alta intensidade, havendo um aumento das partículas pequenas e densas das lipoproteínas de baixa intensidade (Jialal and Singh, 2019).
Os estudos HPS e CARDS com a atorvastatina e com a sinvastatina, promoveram uma redução entre 22% a 37% no risco de eventos cardiovasculares, nos quais também está envolvido o acidente vascular isquémico (Jialal and Singh, 2019).
No estudo de JÚPITER, no qual os pacientes utilizavam diariamente 20mg de rosuvastatina, foi possível observar que estes apresentavam um risco de aproximadamente 28% para desenvolver DM, no entanto, a redução nos níveis de LDL-C, dos eventos cardiovasculares e mortalidade continuavam presentes (Ward et
al., 2019).
O estudo CARDS, concluiu que uma baixa dose de atorvastatina, promoveu uma pequena progressão nos níveis de glicemia de pacientes diabéticos, no entanto, este facto não aumentou com o período de duração, nem afetou o risco de desenvolvimento de DCV (Ward et al., 2019).
Uma metanálise recente mostrou que realizar a terapia com estatinas de dose intensiva, está associado a um risco mais elevado de desenvolvimento de DM tipo 2, comparativamente a uma dose mais moderada (Ward et al., 2019).
A ocorrência de DM tipo 2 com início recente associado ao tratamento com estatinas parece ser mais frequente nos pacientes que já apresentam fatores de risco preexistentes,
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tais como, os elevados índices corporais, hemoglobina glicosilada e também os níveis de glicemia em jejum comprometidos (Ward et al., 2019).
Uma metanálise realizada com 17 estudos revelou que diferentes classes de doses de estatinas apresentam diferentes efeitos no aparecimento de DM. A pravastatina apresenta um risco menor, a atorvastatina está associada a um risco intermédio enquanto que a rosuvastatina apresenta um risco de 25% na incidência de DM (Ward et al., 2019).
Foi realizado um tratamento com 40 mg/dia de atorvastatina a cerca de 10 000 pacientes, por um período de 5 anos e concluiu-se que este provocava entre 50 a 100 novos casos de DM tipo 2 de início recente. Contudo, este facto foi suportado pelo benefício das estatinas nas DCV, em pacientes de alto risco e nos pacientes que já apresentam DM (Ward et al., 2019).
3.11.1.10. Idosos
Nos idosos, a terapêutica com estatinas só deve ser iniciada depois de ser realizada uma avaliação do potencial de benefícios versus o potencial de riscos com a medicação habitual para que a qualidade de vida destes não seja afetada (Leya and Stone, 2017).
Os idosos com mais de 75 anos de idade são um grupo muito heterogéneo, são polimedicados e apresentam algumas fragilidades e comorbidades, por isso, todos estes aspetos devem ser tidos em conta, antes de ser iniciado qualquer tipo de tratamento com estatinas (Strandberg, 2019).
Quando se iniciam os tratamentos paliativos, a terapêutica com estatinas deve ser suspendida (Strandberg, 2019).
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No caso do tratamento ser efetuado mais tarde, em pacientes que sofram de insuficiências renal e cardíaca avançada ou até mesmo demência, a terapêutica preventiva é considerada desnecessária (Strandberg, 2019).
A campanha Choosing Wisely fez uma declaração sobre a terapêutica com estatinas em pacientes com mais de 75 anos mencionando que não havia evidências claras de que o colesterol alto leve a doenças cardíacas ou à morte neste tipo de população e outros estudos mostraram que os pacientes com níveis mais baixos de colesterol apresentam um maior risco de morte (Tom G. Bartol, 2018 ).
O estudo SAGE que incluiu 893 pacientes com idades compreendidas entre os 65 e 83 anos de idade com doença arterial coronária estável, mostrou que nos pacientes tratados com atorvastatina houve uma redução da mortalidade por todas as causas, verificando- se também uma tendência não significativa na redução dos principais eventos coronários (Wajngarten, 2018 ).
3.11.2. Outros Efeitos
Apesar de terem sido realizados alguns estudos em pacientes com doença renal crónica, as metanálises recentes permitem concluir que o tratamento com as estatinas reduzem o risco de eventos cardiovasculares nestes pacientes e também naqueles que apresentam doença renal leve (Mach et al., 2018).
A proteinúria leve, normalmente em casos transitórios pode ser observada com baixa frequência no tratamento com elevadas doses de estatinas, no entanto, esta não está associada ao comprometimento da função renal. Este efeito pode ser causado porque há uma redução na reabsorção tubular da albumina, levando à inibição da enzima HMG-
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CoA redutase e à redução da prenilação das proteínas que estão envolvidas no processo de endocitose (Mach et al., 2018).
A elevação dos níveis das enzimas hepáticas é também um outro efeito que pode ocorrer após o início do tratamento com uma estatina (Mach et al., 2018).
Nos pacientes que os níveis de alanina aminotransferase (ALT) se encontram elevados devido a uma esteatose ou doença hepática gordurosa não alcoólica, a terapia com estatinas não vai agravar a doença hepática, no entanto, recomenda-se especial cuidado nos pacientes que apresentem cirrose biliar primária pré-existente (Mach et al., 2018).
Em pacientes assintomáticos não se recomenda a terapêutica com estatinas, uma vez que o controlo periódico das enzimas hepáticas não se justifica. No entanto, no caso deste controlo ser realizado, é possível identificar os pacientes que apresentam os níveis de transaminases elevados levando assim, aos médicos a suspenderem ou reduzirem o tratamento com estatinas, colocando os pacientes a um risco mais elevado de eventos cardiovasculares (Mach et al., 2018).
O estudo HOPE-3 mostrou haver um aumento no risco da cirurgia às cataratas com o uso de estatinas (Mach et al., 2018). Neste estudo que envolveu a terapêutica com rosuvastatina 10mg/dia , houve um aumento de 3,8% no risco de aparecimento de cataratas versus um aumento de 3,6% na terapêutica com placebo, o que acaba por excluir o efeito das estatinas no aparecimento de cataratas (Collins et al., 2016).
No estudo de avaliação clínica expandida da lovastatina (EXCEL) realizado em cerca de 8032 pacientes, verificou-se que a toma de 20 a 40 mg de lovastatina uma ou duas vezes ao dia, mostrou não ter qualquer efeito significativo nas opacidades oculares, na
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acuidade visual e na extração de cataratas, num período médio de 48 semanas (Mach et
al., 2018).
Um exame oftalmológico que incluiu cerca de 621 pacientes e que foi realizado aos 6 e 18 meses no Oxford Cholesterol Study, também mostrou não encontrar nenhuma diferença significativa nas opacidades das lentes entre os pacientes que receberam de forma aleatória 20mg/dia ou 40 mg/dia de sinvastatina versus placebo (Collins et al., 2016).
Apesar de serem necessários mais estudos, sabe-se que os efeitos antioxidantes e anti- inflamatórios das estatinas podem atrasar o desenvolvimento das cataratas (Mach et al., 2018) .
O estudo SPARCL evidenciou haver uma redução significativa no AVC isquémico com o uso de 80 mg de atorvastatina diários, em contrapartida, está também provoca um aumento no risco de aparecimento de AVC hemorrágico (Ward et al., 2019).
Um estudo de coorte retrospetivo, que investigou a depressão, em pacientes que usavam as estatinas hidrófilas e lipófilas demonstrou que havia um aumento não significativo naqueles que utilizaram as estatinas lipófilas. No entanto, após a análise por subgrupos em que os pacientes iniciavam a terapia com estatinas como prevenção primária e secundária e até mesmo aqueles que apresentavam histórico de comorbidades psiquiátricas os resultados permaneceram inalterados (Ward et al., 2019).
Um aumento assintomático na atividade das enzimas hepáticas combinado com níveis de bilirrubina aumentados, exigem descontinuação da terapia com estatinas e uma vigilância na função hepática (Ward et al., 2019).
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As evidências atuais, apontam que a terapia com estatinas em pacientes que apresentam doença hepática gordurosa não alcoólica é segura e pode também conceder um tratamento mais eficaz nos casos de hepatite viral e reduzir o risco de cirrose e de carcinoma hepatocelular (Ward et al., 2019).
Dados recentes do registo Espanhol de hepatotoxicidade mostram que as estatinas são o grupo de medicamentos que mais frequentemente estão associados à lesão hepática crónica (Ward et al., 2019).
A atorvastatina, é a que mais implicações apresenta apesar de que também se observou hepatotoxicidade nos pacientes que farmacologicamente utilizavam a sinvastatina e em menor grau, a fluvastatina, pravastatina e a rosuvastatina (Ward et al., 2019).
A hepatite autoimune provocada por fármacos também foi possível de observar em pacientes que utilizavam estatinas, especialmente naqueles que usavam a atorvastatina, como um padrão clínico, bioquímico e também histológico parecido ao da hepatite autoimune não provocada por fármacos (Ward et al., 2019).
Os pacientes com doença renal crónica não apresentam progressão da doença nem efeitos adversos com o uso de estatinas (Ward et al., 2019).
A terapia farmacológica com estatinas não afetou o risco de eventos de insuficiência renal em adultos que não receberam diálise, no entanto, observou-se uma redução modesta na proteinúria e uma diminuição na taxa de filtração glomerular (Ward et al., 2019).
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4. Conclusão
As dislipidemias são alterações metabólicas lipídicas, caracterizadas pela alteração nas taxas normais das gorduras do sangue. O excesso dos níveis de lípidos no soro sanguíneo está associado a aterosclerose, que se caracteriza por uma doença inflamatória crónica na qual há formação de placas nas paredes dos vasos, obstruindo assim o fluxo sanguíneo.
Os fatores de risco associados às dislipidemias devem ser tidos em conta, assim como a modificação do estilo de vida, para que os níveis de colesterol estejam dentro dos níveis recomendados. No caso destas alterações não serem suficientes, deve recorrer-se à terapêutica farmacológica com o uso de fármacos antidislipidémicos para que os níveis de colesterol fiquem de acordo com os níveis estabelecidos pelas diretrizes.
Entre os fármacos antidislipidémicos, podem incluir-se as estatinas, que continuam sendo a primeira opção terapêutica na redução do colesterol LDL. As estatinas são inibidores competitivos e reversíveis da enzima HMG-CoA redutase que limitam a biossíntese do colesterol e reduzem a síntese do colesterol hepático. Existem ainda algumas estatinas que para além de promoverem uma redução do LDLc, ajudam também a reduzir os níveis de TGs e aumentar os níveis de HDLc.
As diferenças na estrutura química das estatinas afetam as suas propriedades farmacológicas, fazendo com que os efeitos produzidos também sejam diferentes. Para que a estatina escolhida seja a adequada e para que se atinjam os níveis lipídicos adequados, é necessário ter em conta a ação terapêutica individual bem como a incidência de efeitos adversos que esta causa, podendo ainda ser necessário juntar um outro fármaco antidislipidémico.
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Alguns estudos clínicos sugerem que as estatinas são fármacos eficazes e seguros, contudo recomenda-se um acompanhamento terapêutico adequado, uma vez que podem surgir interações medicamentosas quando estas são usadas concomitantemente com outros fármacos que utilizam a mesma via metabólica.
As estatinas podem causar efeitos adversos a curto e longo prazo como neuropatia periférica, hepatotoxicidade e miopatias que se evoluírem podem causar rabdomiólise podendo assim levar à morte.
Para além dos efeitos de redução dos níveis de colesterol as estatinas apresentam também outros efeitos, os chamados efeitos " pleiotrópicos". Estes efeitos incluem a regulação da função endotelial, a neovascularização, a estabilidade da placa aterosclerótica, a redução do risco perioperatório, apresentando também propriedades anti-inflamatórias e imunomoduladoras.
Assim, a terapêutica com estatinas abre novas perspetivas terapêuticas no que diz respeito à sua atividade terapêutica, na área cardiovascular mas também na incidência de neoplasias, doença de Alzheimer e outro tipo de doenças degenerativas.
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