Doenças Neurodegenerativas

Doenças neurodegenerativas é um termo geral usado para uma serie de condições que afetam principalmente os neurónios no cérebro humano. Os neurónios são o elemento base do sistema nervoso. Os neurónios normalmente não se reproduzem ou se substituem, por isso, quando são danificados ou morrem, eles não podem ser substituídos. As doenças neurodegenerativas são doenças incuráveis e debilitantes, que resultam em degeneração e/ou morte progressiva de células nervosas. Isso faz com que problemas com o movimento (chamado de ataxias), ou o funcionamento mental (chamadas demências) sejam sintomas comuns. A demência representa cerca de 60-70% dos casos dos doentes com Alzheimer. As DA; DP (e distúrbios relacionados com a DP); Doença de prião; Doenças do neurónio motor - encontram-se a esclerose lateral amiotrófica (ELA), atrofia muscular progressiva (AMP), esclerose lateral primária (ELP) e paralisia bulbar progressiva (PBP); Doença de Huntington (DH); Ataxia ou atrofia espinocerebelar (SCA) e Atrofia muscular espinhal (AME), são classificadas como doenças neurodegenerativas.1

As doenças neurodegenerativas são doenças progressivas do sistema nervoso central descritas por cognitiva, motora e/ou disfunção comportamental. As doenças neurodegenerativas são caraterizadas por uma perda progressiva da estrutura integral e funcional do sistema nervoso central. Em muitos casos, estas doenças surgem esporadicamente e as causas são desconhecidas.2

As doenças neurodegenerativas, desde há muito que são consideradas em biomedicina como enigmáticas e problemáticas. Os estudos feitos sobre a doença passaram de fenomenologia para análise mecanística, tornando cada vez mais claro que os processos base principais são multifatoriais, causados por fatores genéticos, ambientais e endógenos.4

A agregação anormal da proteína no citoplasma ou no núcleo das células do cérebro representa um marco bioquímico e histomorfológico unificador de doença neurodegenerativa. Existem centenas de diferentes doenças neurodegenerativas, mas as doenças de Parkinson, Huntington, Alzheimer e Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) são as que têm maior atenção. As três doenças manifestam diferentes características clínicas, mas os processos da doença a nível celular parecem ser semelhantes. Por exemplo, a DP afeta os gânglios basais do cérebro,

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esgotando a dopamina. Isto leva a rigidez e tremores nos músculos principais do corpo, características típicas da doença. Na DA, existem depósitos de placas de proteínas pequenas que danificam diferentes partes do cérebro e levam à perda progressiva de memória. A DH é uma doença genética progressiva que afeta grandes parte dos músculos do corpo levando a restrição motora grave e eventualmente à morte.1

O desenvolvimento de modelos biológicos em rato mantém a expetativa de uma melhor compreensão da sua patogenia e descobrir, testar novos tratamentos. A perda de sinapses é provavelmente a neuropatologia comum que conduz aos distúrbios neurodegenerativos. Com base nestes estudos, nos últimos anos tem-se desenvolvido novas terapias promissoras de combate às doenças neurodegenerativas, identificando as mutações genéticas associadas às doenças.3

Estudos anteriores mostraram que enquanto na DA a proteína β – amilóide acumula-se tanto no espaço intracelular e extracelular, na DCL, DP, AMS, Dft, entre outras doenças, as proteínas agregadas acumulam-se na membrana plasmática e intra-celularmente. O enrolamento e acumulação de proteínas são o resultado de uma alteração do equilíbrio das proteínas.1 A acumulação de proteína Aβ e Tau fosforilada na DA e Dft torna um dos principais alvos para o desenvolvimento de drogas em modelo animais. No caso do DP e DCL os neurónios dopaminérgicos têm sido os principais modelos transgénicos.3

Na figura 1.1 encontra representado um resumo da situação atual da epidemiologia genética das doenças neurodegenerativas mais comuns: a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência dos corpos de Lewy, demência Fronto-Temporal, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, e doenças de Prião. Pode verificar-se de uma forma simples as semelhanças e as diferenças dos síndromes.6

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Figura 1.1 Visão geral da localização anatómica e das alterações macro e microscópicas.

adaptado 6

Existe um número elevado de pessoas com doenças neurodegenerativas, o que representa um custo financeiro elevado. Em 2004, um estudo avaliou o custo total de doenças cerebrais por ano, incluindo custos diretos e indiretos, em 28 países na Europa em cerca de 386.000 milhões de euros. Isto representou 35% do total de doenças que afetam cerca de 27% dos 465 milhões de pessoas que sofrem doenças cerebrais. O custo total para as doenças neurodegenerativas são aproximadamente 72 bilhões de euros.5b

1.1.2 Causas das doenças neurodegenerativas

Apenas uma percentagem muito reduzida (aproximadamente 5%) de doenças neurodegenerativas são causadas por mutações genéticas. A restante, pensa-se que pode ser causado pela acumulação de proteínas tóxicas no cérebro e/ou perda da função mitocondrial que leva à formação de moléculas neurotóxicas. Embora a causa poder variar, em geral os especialistas concordam que o resultado é a apoptose ou morte celular programada, que é o suicídio deliberado de célula com o objetivo de proteger outros neurónios nas proximidades das substâncias tóxicas.6

As mitocôndrias são organelos dinâmicos essenciais para as funções de manutenção celular tais como o metabolismo de aminoácidos (ciclo da ureia), ácidos gordos e esteróides, fluxos de cálcio (Ca2+) e regulação da apoptose, com o seu papel celular mais importante de fonte de energia através da produção de trifosfato de adenosina (ATP).7 As mitocôndrias são

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responsáveis pelo fornecimento de energia às células. O cérebro é o órgão que usa a maior parte da energia do corpo humano, o que representa 20% do consumo total de oxigénio apesar de representar apenas 2% da massa corporal total.9 Mitocôndrias de qualidade são, portanto, fundamentais para o bem-estar das células e tecidos, particularmente naqueles com delicado equilíbrio bioenergético, como os neurónios que são células pós-mitóticas, altamente suscetíveis à deterioração e decadência.7 Os neurónios são dependentes das mitocôndrias para gerar a energia necessária para realizar processos como: (i) o transporte axonal de macromoléculas e organelos, (ii) manutenção e reconstituições sucessivas dos gradientes iónicos e (iii) carregamento e libertação de neurotransmissores.8

A disfunção mitocondrial provoca uma redução na produção de ATP, perda oxidativa e a indução da apoptose, os quais estão envolvidos na causa de muitas doenças.9

As mitocôndrias são uma das principais fontes de radicais livres, mas são conhecidas outras vias de produzir radicais (por exemplo, xantina oxidase, monoamina oxidase, citocromo P450, peroxidase e NADPH-oxidase). Os principais alvos de produção de ROS são as microglias, neutrófilos e macrófagos. Há dois grandes grupos de sistemas de defesa: enzimas e antioxidantes de baixo peso molecular. No entanto, estes mecanismos de proteção não são particularmente eficientes. As células têm uma capacidade restauradora contra o stresse oxidativo, tais como o aumento da produção enzimas de defesa, um aumento de glicólise, e a ativação de genes que codificam fatores de transcrição de proteínas estruturais.9

Os recetores de acetilcolinesterase e os recetores de monoamino-oxidade B são os recetores privilegiados, nesta tese, no desenvolvimento de novos compostos.