E STABILIDADE O XIDATIVA

De nombreuses cytokines pro-inflammatoires sont sécrétées par les neutrophiles après liaison aux ANCA comme l’IL-1β, le TNF-α, l’IL-6, l’IL-8 et l’IL-17 (Figure 19) (341-344).

La sécrétion de cytokines médiée par les ANCA pourrait activer et recruter de nombreuses autres cellules du système immunitaire, comme les monocytes et les lymphocytes T, amplifiant et perpétuant la réponse inflammatoire.

Les monocytes et macrophages sont présents dans les biopsies rénales et participent à la formation des granulomes en synthétisant et sécrétant des chimioattractants, des facteurs de

Figure 19. Modèle schématique des mécanismes, innés et adaptatifs supposés, impliqués dans la pathogénèse des vascularites à ANCA.

Des superantigènes et des peptidoglycanes de Staphylococcus aureus stimulent les CPA dans le tractus respiratoire à produire de l’IL-23 qui induit à son tour la prolifération des cellules Th17 et le relargage d’IL-17. L’IL-17 agit ensuite sur l’épithélium respiratoire et les macrophages. En réponse à l’IL-17, les cellules épithéliales bronchiques sécrètent des chimiokines qui attire les neutrophiles vers les tissus infectés alors que les macrophages sécrètent des cytokines proinflammatoires telles que l’IL-1ß et le TNF-α. Ces cytokines

entraînent l’activation des neutrophiles (expression membranaire de la PR3) ainsi que l’augmentation de molécules d’adhésion à leur surface ainsi qu’à la surface de l’endothélium vasculaire (sélectines, ICAM-1, VCAM-1). Les neutrophiles vont alors adhérer aux cellules endothéliales. La liaison des ANCA à leur antigène à la surface des cellules et l’interaction des fragments Fc des ANCA avec les récepteurs Fc activent les neutrophiles et augmentent la transmigration et l’adhérence des neutrophiles aux parois des vaisseaux. L’activation des neutrophiles médiée par les ANCA entraîne aussi la production de radicaux libres oxygénés (ROS) et le relargage d’enzyme protéolytique qui vont endommager les cellules endothéliales vasculaires. PR3 sécrétée peu être aussi présentée par les CPA aux cellules T CD4. Comme les cellules Treg ne réussissent pas à inhiber cette réponse autoimmune, les lymphocytes T autoréactifs sont stimulés de façon répétée par les CPA présentant PR3 et constituent un réservoir de cellules mémoires effectrices (TEM). Les T CD4 stimulés par PR3 peuvent agir sur les lymphocytes B et augmenter la production de ANCA. De plus, les lymphocytes CD4 TEM augmentent l’expression de NKG2D à leur surface et se lient alors à MIC-A exprimés par les cellules endothéliales vasculaires entraînant alors la lyse alors des cellules cibles de façon perforine/granzyme dépendante. D’abdulahad WHet al. (349).

ANCA augmente à la fois l’activité phagocytaire des macrophages et leur production de cytokines pro-inflammatoires (342). De plus, les ANCA stimulent les monocytes à produire MCP-1 in vitro (350). Des études ont aussi suggéré que les ANCA pourraient recruter les neutrophiles en induisant la production d’IL-8 par les monocytes (351). Une augmentation de l’expression de CD14 et CD18 sur les monocytes par les ANCA in vitro a été reportée (352).

Les lymphocytes T semblent aussi jouer un rôle dans les AAV (Figure 19). De nombreuses observations suggèrent qu’il s’agit d’une réponse immunitaire T dépendante : a) les ANCA sont des anticorps de haute affinité, avec une prédominance d’IgG1 et d’IgG4 dans la maladie de VGI (353), b) les lymphocytes T s’accumulent dans le rein et leur nombre est corrélé à la déficience de la fonction rénale (345, 354, 355), c) les marqueurs de cellules T activées sont augmentés chez ces patients (356), d) les lymphocytes T de patients d’AAV réagissent à la PR3 et MPO dans des test de prolifération (357-359), e) une rémission de la maladie peut-être induite après traitement avec des molécules dirigées contre les lymphocytes T (360-362).

Dans les reins de patients atteints d’AAV, les cellules infiltrant les glomérules sont essentiellement des monocytes et des granulocytes alors que les cellules infiltrant le tissu interstitiel rénal sont majoritairement des lymphocytes T (345). Ces lymphocytes T sont surtout retrouvés autour des glomérules sclérosés. Les infiltrats sont composés à la fois de lymphocytes T CD4 et CD8. De plus, dans un modèle animal de vascularite associée aux ANCA anti-MPO, il a été montré que les lymphocytes T jouaient un rôle essentiel (363). En effet, la déplétion de lymphocytes T CD4 dans ce modèle atténue la maladie.

Tout d’abord, il avait été constaté que les patients atteints d’AAV présentaient une augmentation des marqueurs d’activation T dans le sérum et que cette augmentation était associée aux risques de rechutes (364, 365). Puis des lymphocytes T CD4 et CD8 activés ont été retrouvés dans le sang périphérique des patients d’AAV, à la fois pendant la maladie active et lors des rémissions (366). De nombreux marqueurs d’activation comme CD25, HLA-DR, CD69 sont augmentés pendant la maladie (367, 368). Ces données suggèrent une exposition répétée à l’antigène ainsi qu’une réponse T incontrôlée. Ceci pourrait être expliqué par l’observation d’un défaut de fonctionnement des Treg chez les patients atteints de maladie de VGI (369). Ce défaut observé est toutefois à discuter puisque les cellules Treg étudiées sont caractérisées par l’expression de CD25 et de Foxp3, marqueurs exprimés aussi par les

des AAV (370). Ce réservoir de lymphocytes T activés persistant pourrait avoir le potentiel de réactiver la maladie dans les tissus et d’initier les rechutes. D’autres études ont montré une diminution des cellules naïves en périphérie (CD45RO-CCR7+) chez des patients atteints d’AAV ainsi qu’une augmentation des cellules effectrices mémoires CD4 (TEM) caractérisées par l’expression de CD45RO et l’absence de CCR7 (371, 372). De plus, les patients en rémission ont plus de TEM que les patients avec une maladie active.

Des variations quantitatives et qualitatives dans la sécrétion de cytokine ont aussi été décrites chez les patients atteints d’AAV. L’analyse de sérums et de granulomes de patients révèle une déviation vers un phénotype Th2 chez les patients avec une maladie de VGI généralisée active et ceux atteints du CCS alors qu’une réponse Th1 domine chez les patients avec une maladie de VGI localisée et avec une maladie de MPA (373-376). Cependant, aucune différence de cytokines n’est observée lorsque les lymphocytes T sont stimulés avec PR3 ou MPO entre les cellules de patients atteints d’AAV et les cellules d’individus contrôles (358). Plus récemment, l’implication des Th17 dans les AAV a aussi été étudiée. Chez les patients atteints de la maladie de VGI, un pourcentage plus élevé de Th17 et Th2 est observé lorsque les cellules mononuclées du sang sont stimulées avec l’antigène PR3 alors qu’aucune augmentation des Th1 n’est observée suggérant que les Th17 seraient les effecteurs majeurs dans les AAV (377). De plus, l’IL-17 joue un rôle important dans le recrutement et l’activation des neutrophiles, cellules clés des AAV. Les neutrophiles activés in vitro par des ANCA anti-MPO sécrètent de l’IL-17 et de l’IL-23 (344). Dans un modèle de vascularite induite par l’injection de ANCA anti-MPO chez la souris, une augmentation sérique des cytokines responsables du développement des Th17 : l’IL-6, de l’IL-23 et de l’IL-17A a été

observée (344). Récemment, Ivanov et al. ont montré que la stimulation intra-nasale avec des peptidoglycanes provenant de S.aureus induit une augmentation de l’IL-23 dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire générant des Th17 (378). Il a aussi été montré que l’IL-17 induit le relargage de chimiokines par les cellules épithéliales ce qui attire spécifiquement les neutrophiles sur le site de l’inflammation en association avec une activité de l’élastase et de la MPO (379, 380). De plus, l’IL-17 promeut la sécrétion d’IL-1β et de TNF-α par les

macrophages (381). Ces cytokines pro-inflammatoires activent les neutrophiles résultant en la translocation de PR3 à la membrane plasmique (382). La présence de PR3 et la rupture de la tolérance médiée par les Treg devraient conduire à une réponse T autoréactive contre PR3 conduisant à la production d’ANCA anti-PR3 (Figure 19).