A avaliação da potencial ação imunomoduladora da TZD GQ-16 em células não irradiadas e irradiadas baseou-se na comparação das seguintes condições: ‘‘células estimuladas com PMA-IONO’’ e ‘‘células estimuladas com PMA-IONO’’ contendo o fármaco nas concentrações de 50 e 100 µM comparativamente à eficácia do padrão metilprednisolona (MP). A condição “só células” não foi usada para fins de comparação nesta análise, visto que os níveis basais na ausência do estímulo são ínfimos, logo, a utilização de um imunomodulador nesta condição provavelmente inviabilizaria a detecção das citocinas, sendo assim, a condição “só células” foi utilizada apenas para verificar a eficácia do estímulo PMA-IONO.
A Figura 11 apresenta as medianas com intervalo mínimo e máximo dos níveis das citocinas pró-inflamatórias avaliadas antes e após o tratamento com GQ-16 (50 e 100 µM) ou
com padrão MP (100 µM) em células não irradiadas (0 Gy) e irradiadas (2 Gy). Na Figura 11A é possível observar que houve siginificativa inibição de IFN-γ tanto na presença do GQ-16 (50 e 100 µM ) quanto na presença da metilprednisolona nos grupos não iradiado e irradiado. Observe também que não houve diferença estatisticamente significativa intergrupo na inibição de IFN-γ pelo GQ-16 (50 µM) e MP (100 µM), entretanto GQ-16 (100 µM) apresentou inibição mais significativa (p<0,0425) de IFN-γ na condição não irradiada. Nas Figuras 11B e 11C observa-se, respectivamente, siginificativa inibição dos níveis de TNF e IL-17A tanto na presença do GQ-16 (50 e 100 µM ) quanto na presença da metilprednisolona nos grupos não irradiado e irradiado. Observe também que não houve diferença estatisticamente significativa intergrupo da inibição do TNF e da IL-17A pelo GQ-16 e MP.
SC : só célula ; PI : PMA-Ionomicina e MP : metilprednisolona. O asterisco (*) imediatamente acima do boxe indica diferença estatisticamente significativa (p<0,05) nas análises intragrupo (PMA-IONO x respectivo tratamento), enquanto o subsequente refere-se as análises intergrupo (tratamento na condição não irradiada x mesmo tratamento
na condição irradiada). A
C
tratamento com GQ-16 (50µM e 100 µM) ou com padrão MP (100 µM) em células não irradiadas (0 Gy) e irradiadas (2 Gy). Na Figura 12A é possível observar que não houve diferença estatisticamente significativa na inibição de IL-2 intragrupo, excetuando-se o GQ-16 (100 µM) na condição não irradiada. Também não foram observadas discrepâncias nos resultados intergrupo. Na Figura 12B observa-se que nem o GQ-16, nem a metilprednisolona, foram capazes de inibir significativamente a expressão da IL-4 em ambos os grupos estudados. Também não foram observadas diferenças estatisticamente significativas nas análises intergrupo para os fármacos estudados.
Figura 12- Variação dos níveis de IL-2 e IL-4 em amostras não irradiadas e irradiadas (2 Gy).
SC : só célula ; PI : PMA-Ionomicina e MP : metilprednisolona. O asterisco (*) imediatamente acima do boxe indica diferença estatisticamente significativa (p<0,05) nas análises intragrupo (PMA-IONO x respectivo tratamento), enquanto o subsequente refere-se as análises intergrupo (tratamento na condição não irradiada x mesmo tratamento
na condição irradiada).
De modo geral, observou-se que para ambas concentrações testadas do GQ-16 (50 e 100 µM) houve inibição significativa da concentração das citocinas pró-inflamatórias IFN-γ, TNF, e IL-17A, enquanto as citocinas anti-inflamatórias IL-2 e IL-4 sofreram alterações insignificantes após o tratamento.
A atividade imunomoduladora do GQ-16 mostrou-se citocina dependente, apresentando um espectro variável de inibição, possivelmente relacionado à categoria da citocina: pró-inflamatória ou anti-inflamatória. Tal característica do GQ-16 incentiva estudos na aplicação desta molécula como alternativa de radioprotetor, pois o fármaco inibe as citocinas pró-inflamatórias alterando o mínimo possível a concentração de citocinas anti-inflamatórias, podendo resultar em um efeito radioprotetor com ênfase na minimização de efeitos adversos associados à inflamação, a exemplo da radiodermite.
Da mesma forma que este estudo, Hong e colaboradores (1995) destacaram a necessidade de aumentar a tolerância dos tecidos sadios circunvizinhos à massa tumoral a fim de minorar a influência desse parâmetro na limitação da dose administrada na RT e, por conseguinte, aumentar a probabilidade de uma cura. Nesse sentido, os mesmos autores conduziram um estudo para avaliar a expressão de citocinas em ratos irradiados in vivo, bem como o potencial radioprotetor do AIE dexametasona e do vasodilatador pentoxifilina utilizados previamente à exposição às RIs, concluindo que a irradiação induz a expressão de citocinas pró-inflamatórias de fase aguda e que os fármacos utilizados diminuem a expressão de citocinas, sendo os esteroides mais eficazes para essa proposta.
O emprego de AIEs tópicos na prevenção da radiodermite ainda não trouxe resultados conclusivos (BRAY et al., 2016). Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) também tem sido alvo de estudos para fins de radioproteção. O potencial radioprotetor do AINE ácido acetilsalicílico (aas) foi testado em pulmões de ratos irradiados (6 Gy) concluindo que o grupo tratado com aas teve redução significativa da mieloperoxidase, uma das enzimas responsáveis pela produção de espécies reativas de oxigênio e condução do processo inflamatório (DEMIREL et al., 2016).
Embora às TZDs venham sendo estudadas como potenciais radioprotetores desde 1961, o mecanismo de proteção celular dessa classe segue desconhecido (VOS et al., 1981). A literatura nacional e internacional é escassa ao tratar do efeito radioprotetor do GQ-16 e de outras tiazolidinedionas, mas, uma vez conhecida as propriedades anti-inflamatórias das TZDs (DA ROCHA JUNIOR et al., 2013; KAPLAN et al., 2014), é possível relacionarmos tal atividade destes agonistas PPAR com seu potencial radioprotetor.
No tocante a pesquisas envolvendo agonistas PPARγ, a rosiglitazona vem sendo avaliada quanto aos aspectos antiproliferativo, radioprotetor, radiossensibilizador e imunomodulador, observando-se redução na expressão gênica de IL-1β, IL-6 e TNF-α de ratos irradiados pré tratados com essa droga (MANGONI et al., 2017).
O uso da rosiglitazona pré irradiação foi também avaliado em três linhagens de células tumorais cervicais: ME-180, HeLa e SiHa, observando-se, paradoxalmente, efeito radioprotetor, com aumento na produção de enzimas antioxidantes nas linhagens HeLa e SiHa e, radiossensibilizador, com diminuição da sobrevida pós irradiação na linhagem ME-180 (AN; YU; PARK, 2017). Tratamento de ratos portadores de carcinoma de cabeça e pescoço com rosiglitazonana, 24h antecedentes à irradiação, demonstrou atenuação substancial da mucosite radioinduzida, com proteção seletiva dos tecidos normais (MANGONI et al., 2017).
Embora com objetivo diverso da radioproteção, o efeito imunomodulador da TZD pioglitazona também tem sido estudado, a exemplo de sua aplicação em tecido da medula espinal de ratos com diminuição significativa da expressão das citocinas IL1-β e TNF-α e atenuação dos mecanismos de hiperalgesia (JIA et al., 2016), o que fortalece a importância do estudo de Tiazolidinedionas em terapias que envolvam imunomodulação.
Dado o enquadramento atual na pesquisa de novas moléculas radioprotetoras e sabendo- se que esta pesquisa se concentrou na avaliação de células sadias, o GQ-16 mostrou-se uma alternativa de fármaco imunomodulador com possível atividade radioprotetora satisfatória em PBMCs, sendo a inibição de citocinas pró-inflamatórias do perfil Th1/Th2/Th17 pelo GQ-16 equiparável à eficácia da metilprednisolona.
5
CONCLUSÃO
Nas condições experimentais utilizadas, a dose de 2 Gy e as concentrações estudadas do GQ-16 não alteraram significativamente a viabilidade das PBMCs.
Não foi possível estabelecer um perfil de citocinas como biomarcadores de exposição às radiações ionizantes, no entanto, verificou-se que alguns indivíduos são mais responsivos que outros à variação nos níveis dessas proteínas após irradiação.
O GQ-16 apresentou boa atividade imunomoduladora em PBMCs não irradiadas e irradiadas, in vitro, podendo ser uma proposta de radioprotetor viável. No entanto, estudos posteriores devem ser conduzidos.
6
PERSPECTIVAS
Avaliações adicionais de citocinas enquanto biomarcadores de radiossensibilidade individual devem ser conduzidas. Sugere-se ênfase nas citocinas pró-inflamatórias em sobrenadantes de cultura nos tempos de 1h, 12h e 24h, a fim de avaliar a influência do tempo na expressão radioinduzida dessas proteínas.
Dado que o GQ-16 mostrou-se um imunomodulador eficaz e radioprotetor potencial, faz-se necessário que os efeitos desta TZD sobre linhagens tumorais sejam também avaliados, a fim de observar se o efeito radioprotetor sobre células saudáveis poderá somar-se a um efeito radiossensibilizador ou antiproliferativo em linhagens tumorais. Além disso, deve-se avaliar se o GQ-16 além de proteger células saudáveis, também protegeria células tumorais, inviabilizando sua aplicação como radioprotetor em pacientes com câncer.
Outro ponto a ser ressaltado é que este trabalho trata-se de um estudo pré-clínico, sendo ainda necessárias várias etapas até a efetiva utilização do GQ-16 na prática clínica. No entanto, os resultados desse estudo sugerem a continuidade das pesquisas com GQ-16 com finalidade radioprotetora.
REFERÊNCIAS
ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; POBER, J. S. Imunologia Celular e Molecular. 4. ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2003.
ABDOLLAHI, H. et al. Radiation protection and secondary cancer prevention using biological radioprotectors in radiotherapy. International Journal of Cancer Therapy and Oncology, v. 3, n. 3, 2015.
AGHA SEYED HOSSEINI, M. et al. The role of T helper 9 (Th9) against Infectious Diseases.
International Journal of Epidemiologic Research, v. 2, n. 4, p. 233–238, 2015.
ALAVI, M. et al. Look Different: Effect of Radiation Hormesis on the Survival Rate of Immunosuppressed Mice. Journal of Biomedical Physics and Engineering, 2016.
ALIZADEH, E.; ORLANDO, T. M.; SANCHE, L. Biomolecular Damage Induced by Ionizing Radiation: The Direct and Indirect Effects of Low-Energy Electrons on DNA. Annual Review
of Physical Chemistry, v. 66, n. 1, p. 379–398, 2015.
AMATO, A. A. et al. GQ-16, a Novel Peroxisome Proliferator-activated Receptor (PPAR ) Ligand, Promotes Insulin Sensitization without Weight Gain. Journal of Biological
Chemistry, v. 287, n. 33, p. 28169–28179, 2012.
AN, Z.; YU, J.-R.; PARK, W.-Y. Rosiglitazone enhances radiosensitivity by inhibiting repair of DNA damage in cervical cancer cells. Radiation and Environmental Biophysics, v. 56, n. 1, p. 89–98, mar. 2017.
ANDREASSEN, C. N.; GRAU, C.; LINDEGAARD, J. C. Chemical radioprotection: A critical review of amifostine as a cytoprotector in radiotherapy. Seminars in Radiation Oncology, v. 13, n. 1, p. 62–72, 2003.
ARAGÜÉS, I. H.; PÉREZ, A. P.; FERNÁNDEZ, R. S. Inflammatory Skin Conditions Associated With Radiotherapy. Actas Dermo-Sifiliográficas, v. 108, n. 3, p. 209–220, 2017. ASMIS, T. R. et al. A retrospective review of cancer treatments and outcomes among Inuit referred from Nunavut. Current Oncology, v. 22, n. 4, p. 246, 2015.
ASTUDILLO, L. et al. Maladies peroxysomales. La Presse Médicale, p. 1–11, 2016.
BANCHEREAU, J.; PASCUAL, V.; O’GARRA, A. From IL-2 to IL-37: the expanding spectrum of anti-inflammatory cytokines. Nature Immunology, v. 13, n. 10, p. 925–931, 2012. BARAN, J. et al. Three-Color Flow Cytometry Detection of Intracellular Cytokines in Peripheral Blood Mononuclear Cells: Comparative Analysis of Phorbol Myristate Acetate- Ionomycin and Phytohemagglutinin Stimulation. Clinical and Vaccine Immunology, v. 8, n. 2, p. 303–313, 2001.
BASKAR, R. et al. Cancer and Radiation Therapy: Current Advances and Future Directions.
BEATON, L. A. et al. Investigating γ H2AX as a Biomarker of Radiosensitivity Using Flow Cytometry Methods. Plos One, v. 2013, p. 1–7, 2013.
BERNSTEIN, E. D. et al. Cytokine production after influenza vaccination in a healthy elderly population. Vaccine, v. 16, n. 18, 1998.
BLIJLEVENS, N.; SONIS, S. Palifermin (recombinant keratinocyte growth factor-1): a pleiotropic growth factor with multiple biological activities in preventing chemotherapy- and radiotherapy-induced mucositis. Annals of Oncology, v. 18, n. 5, p. 817–826, 2007.
BLOM GOLDMAN, U. et al. Radiation pneumonitis and pulmonary function with lung dose– volume constraints in breast cancer irradiation. Journal of Radiotherapy in Practice, v. 13, n. 02, p. 211–217, 2014.
BOURGIER, C. et al. Late side-effects after curative intent radiotherapy: Identification of hypersensitive patients for personalized strategy. Critical Reviews in Oncology/Hematology, v. 93, n. 3, p. 312–319, 2015.
BRASIL. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer. Estimativa 2016: incidência de
câncer no Brasil. Rio de Janeiro: Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva,
2015.
BRAY, F. N. et al. Acute and Chronic Cutaneous Reactions to Ionizing Radiation Therapy.
Dermatology and Therapy, v. 6, n. 2, p. 185–206, 2016.
BURNETTE, B.; WEICHSELBAUM, R. R. Radiation as an Immune Modulator. Seminars in
Radiation Oncology, v. 23, n. 4, p. 273–280, 2013.
CAVALCANTI, M. B. Utilização da citometria de fluxo para avaliação dos níveis de
expressão da proteína p53 em linfócitos do sangue periférico humano irradiados in vitro.
Dissertação (Mestrado em Dosimetria e Instrumentação Nuclear)—Recife: Universidade Federal de Pernambuco, 2005.
CHA, H.; LEE, E. J.; SEONG, J. Multi-analyte analysis of cytokines that predict outcomes in patients with hepatocellular carcinoma treated with radiotherapy. World Journal of
Gastroenterology, v. 23, n. 11, p. 2077, 2017.
CHABNER, B. A.; KNOLLMAN, B. C. Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman
e Gilman. 12. ed. São Paulo: AMGH, 2012.
CHECKER, R. et al. Immunomodulatory and radioprotective effects of lignans derived from fresh nutmeg mace (Myristica fragrans) in mammalian splenocytes. International
Immunopharmacology, v. 8, n. 5, p. 661–669, 2008.
CHEN, C. et al. Radio-protective effect of catalpol in cultured cells and mice. Journal of
Radiation Research, v. 54, n. 1, p. 76–82, 2012.
CHEN, H. et al. Tobacco Smoking Inhibits Expression of Proinflammatory Cytokines and Activation of IL-1R-Associated Kinase, p38, and NF- B in Alveolar Macrophages Stimulated with TLR2 and TLR4 Agonists. The Journal of Immunology, v. 179, n. 9, p. 6097–6106, 2007.
CHUA, H. L. et al. Long-Term Hematopoietic Stem Cell Damage in a Murine Model of the Hematopoietic Syndrome of the Acute Radiation Syndrome: Health Physics, v. 103, n. 4, p. 356–366, 2012.
CITRIN, D. et al. Radioprotectors and Mitigators of Radiation-Induced Normal Tissue Injury.
The Oncologist, v. 15, n. 4, p. 360–371, 2010.
CRUVINEL, W. DE M. et al. Sistema Imunitário – Parte I Fundamentos da imunidade inata com ênfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatória. Revista
brasileira de reumatologia, v. 50, n. 4, p. 434–447, 2010.
DA ROCHA JUNIOR, L. F. et al. Synthesis of a Novel Thiazolidinedione and Evaluation of Its Modulatory Effect on IFN- γ , IL-6, IL-17A, and IL-22 Production in PBMCs from Rheumatoid Arthritis Patients. BioMed Research International, v. 2013, p. 1–8, 2013. DE ANDRADE, M. et al. Prevenção de reações de pele devido à teleterapia em mulheres com câncer de mama: revisão integrativa. Revista Latino-Americana de Enfermagem, v. 20, n. 3, p. 604–611, 2012.
DEMIREL, C. et al. Inhibition of Radiation-Induced Oxidative Damage in the Lung Tissue: May Acetylsalicylic Acid Have a Positive Role? Inflammation, v. 39, n. 1, p. 158–165, 2016. DENG, W. et al. Mitigation of the Hematopoietic and Gastrointestinal Acute Radiation Syndrome by Octadecenyl Thiophosphate, a Small Molecule Mimic of Lysophosphatidic Acid.
Radiation Research, v. 183, n. 4, p. 465–475, 2015.
DESAI, N. C.; PANDIT, U. P.; DODIYA, A. Thiazolidinedione compounds: a patent review (2010 – present). Expert Opinion on Therapeutic Patents, v. 25, n. 4, p. 479–488, 2015. DI MAGGIO, F. et al. Portrait of inflammatory response to ionizing radiation treatment.
Journal of Inflammation, v. 12, n. 1, p. 14, 2015.
DINARELLO, C. A. Anti-inflammatory Agents: Present and Future. Cell, v. 140, n. 6, p. 935– 950, 2010.
EDWARDS, B. S.; SKLAR, L. A. Flow Cytometry Impact on Early Drug Discovery. Journal
of biomolecular screening, v. 20, n. 6, p. 689-707, 2015.
ELSHAL, M. F.; MCCOY, J. P. Multiplex bead array assays: performance evaluation and comparison of sensitivity to ELISA. Methods, v. 38, n. 4, p. 317–323, 2006.
FLECKENSTEIN, K. et al. Using Biological Markers to Predict Risk of Radiation Injury.
Seminars in Radiation Oncology, v. 17, n. 2, p. 89–98, 2007.
FRANÇOIS, A. et al. Inflammation and Immunity in Radiation Damage to the Gut Mucosa.
BioMed Research International, v. 2013, p. 1–9, 2013.
FREY, B. et al. Modulation of inflammation by low and high doses of ionizing radiation: Implications for benign and malign diseases. Cancer Letters, v. 368, n. 2, p. 230–237, 2015. GARCIA, E. A. C. Biofísica. 2. ed. São Paulo: Sarvier, 2002.
GAUGER, P. C. et al. Kinetics of Lung Lesion Development and Pro-Inflammatory Cytokine Response in Pigs With Vaccine-Associated Enhanced Respiratory Disease Induced by Challenge With Pandemic (2009) A/H1N1 Influenza Virus. Veterinary Pathology, v. 49, n. 6, p. 900–912, 2012.
GEORGAKILAS, A. G. Role of oxidatively-induced DNA damage and inflammation in radiation long term effects and carcinogenesis. Journal of Solid Tumors, v. 3, n. 6, 2013. GERBER, S. A. et al. Interleukin-12 preserves the cutaneous physical and immunological barrier after radiation exposure. Radiation Research, v. 183, n. 1, p. 72–81, 2015.
GHASEMI, S. et al. Predicting Factors of Radiosensitivity in Individual Radiotherapy. v. 17, n. 10, p. 67–73, 2015.
GOMES, M. DE B. Glitazonas e síndrome metabólica: mecanismos de ação, fisiopatologia e indicações terapêuticas. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 50, n. 2, p. 271–280, 2006.
GOTTLÖBER, P. et al. Interferon-gamma in 5 patients with cutaneous radiation syndrome after radiation therapy. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics, v. 50, n. 1, p. 159–166, 2001.
GREENHALGH, T. A.; SYMONDS, R. P. Principles of chemotherapy and radiotherapy.
Obstetrics, Gynaecology & Reproductive Medicine, v. 24, n. 9, p. 259–265, 2014.
HALL, E. J.; GIACCIA, A. J. Radiobiology for the Radiologist. 7. ed. Philadelphia: LWW, 2012.
HEGEDUS, F.; MATHEW, L. M.; SCHWARTZ, R. A. Radiation dermatitis: an overview.
International Journal of Dermatology, 2016.
HEKIM, N. et al. Radiation triggering immune response and inflammation. Cancer Letters, v. 368, n. 2, p. 156–163, 2015.
HESLET, L.; BAY, C.; NEPPER-CHRISTENSEN. Acute radiation syndrome (ARS) &ndash; treatment of the reduced host defense. International Journal of General
Medicine, p. 105, 2012.
HOLLIDAY, E. B. et al. Relationship between fatigue, sleep quality and inflammatory cytokines during external beam radiation therapy for prostate cancer: A prospective study.
Radiotherapy and Oncology, v. 118, n. 1, p. 105–111, 2016.
HONG, J.-H. et al. Induction of acute phase gene expression by brain irradiation. lnt. J.
Radiation Oncology Biol. Phys., v. 33, n. 3, p. 619–626, 1995.
HOSSEINIMEHR, S. J. Trends in the development of radioprotective agents. Drug Discovery
Today, v. 12, n. 19–20, p. 794–805, 2007.
JAHAN-TIGH, R. R. et al. Flow Cytometry. Journal of Investigative Dermatology, v. 132, n. 10, p. 1–6, 2012.
JANKO, M. et al. IL-1 Generated Subsequent to Radiation-Induced Tissue Injury Contributes to the Pathogenesis of Radiodermatitis. Radiation Research, v. 178, n. 3, 2012.
JIA, H. et al. Effect of pioglitazone on neuropathic pain and spinal expression of TLR-4 and cytokines. Experimental and Therapeutic Medicine, 2016.
JOHNKE, R. M.; SATTLER, J. A.; ALLISON, R. R. Radioprotective agents for radiation therapy: future trends. Future Oncology, v. 10, n. 15, p. 2345–2357, 2014.
JUNG, T. et al. Detection of intracellular cytokines by flow cytometry. Journal of
immunological methods, v. 159, n. 1–2, p. 197–207, 1993.
KAMRAN, M. Z. et al. Radioprotective Agents: Strategies and Translational Advances: RADIOPROTECTIVE AGENTS. Medicinal Research Reviews, n. 0, p. 33, 2016.
KAPLAN, J. et al. Pioglitazone reduces inflammation through inhibition of NF- B in polymicrobial sepsis. Innate Immunity, v. 20, n. 5, p. 519–528, 2014.
KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica e Clinica. 12. ed. Porto Alegre: MCGRAW-HILL BRASIL - GRUPO A, 2014.
KROKER, A. J.; BRUNING, J. B. Review of the Structural and Dynamic Mechanisms of PPAR γ Partial Agonism. PPAR Research, v. 2015, p. 1–15, 2015.
KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; ASTER. Robbins. Patologia Básica. 9. ed. [s.l.] Elsevier, 2013. KURJANE, N. et al. Long-term impact of radiation on plasma concentrations of cytokines (IL- 1 and IL-6) and adhesion molecules (ICAM-1 and P-selectin) in Chernobyl clean-up workers from Latvia. v. 34, 2001.
KURJĀNE, N. et al. Ageing and production of the cytokines in Chernobyl clean-up workers from Latvia. Proceedings of the Latvian Academy of Sciences. Section B. Natural, Exact,
and Applied Sciences., v. 63, n. 3, 2009.
LANZA, I. R. et al. Quantitative Metabolomics by 1H-NMR and LC-MS/MS Confirms Altered Metabolic Pathways in Diabetes. PLoS ONE, v. 5, n. 5, 2010.
LAWRENCE, T. C.; FLORES, J. V. F.; COSTA-CARVALHO, B. T. Citocinas e o defeito microbicida de leucócitos. Revista brasileira de alergia e Imunopatologia, v. 29, n. 4, p. 167– 175, 2006.
LEE, E.-J. et al. Radiation Inhibits Interleukin-12 Production via Inhibition of C-Rel through the Interleukin-6/ Signal Transducer and Activator of Transcription 3 Signaling Pathway in Dendritic Cells. PLOS ONE, v. 11, n. 1, p. e0146463, 2016.
LEE, J. et al. Patient-reported symptoms of radiation dermatitis during breast cancer radiotherapy: a pilot study. Quality of Life Research, p. 1–7, 2017.
LIM, S. et al. Effect of irradiation on cytokine secretion and nitric oxide production by inflammatory macrophages. Genes & Genomics, v. 38, n. 8, p. 717–722, 2016.
LINDEGAARD, J. C. Has the Time Come for Routine Use of Amifostine in Clinical Radiotherapy Practice? Acta Oncologica, v. 42, n. 1, p. 2–3, 2003.
LOPEZ-JORNET, P. et al. Radioprotective effects of lycopene and curcumin during local irradiation of parotid glands in Sprague Dawley rats. British Journal of Oral and
Maxillofacial Surgery, 2016.
MAIER, P.; WENZ, F.; HERSKIND, C. Radioprotection of normal tissue cells.
Strahlentherapie und Onkologie, v. 190, n. 8, p. 745–752, 2014.
MALEK, T. R.; BAYER, A. L. Tolerance, not immunity, crucially depends on IL-2. Nature
Reviews Immunology, v. 4, n. 9, p. 665–674, 2004.
MANDA, K. et al. Effects of ionizing radiation on the immune system with special emphasis on the interaction of dendritic and T cells. Frontiers in Oncology, v. 2, 2012.
MANGONI, M. et al. A PPAR gamma agonist protects against oral mucositis induced by irradiation in a murine model. Oral Oncology, v. 64, p. 52–58, 2017.
MARTINI, A. G. GQ-16, agonista parcial de PPARy, diminui proliferação de células
mesangiais humanas. Dissertação (Mestrado em Patologia Molecular)—Brasília:
Universidade de Brasília, 2012.
MESQUITA JÚNIOR, D. et al. Sistema Imunitário – Parte II Fundamentos da resposta imunológica mediada por linfócitos T e B. Revista brasileira de reumatologia, v. 50, n. 5, p. 552–580, 2010.
MEYER, M.; SCHEPER, T.; WALTER, J.-G. Aptamers: versatile probes for flow cytometry.
Applied Microbiology and Biotechnology, v. 97, n. 16, p. 7097–7109, 2013.
MILTON, F. A. et al. PPARγ partial agonist GQ-16 strongly represses a subset of genes in 3T3- L1 adipocytes. Biochemical and Biophysical Research Communications, v. 464, n. 3, p. 718–723, 2015.
MOULDER, J. E. Pharmacological intervention to prevent or ameliorate chronic radiation injuries. Seminars in Radiation Oncology, v. 13, n. 1, p. 73–84, 2003.
MOULDER, J. E.; COHEN, E. P. Future Strategies for Mitigation and Treatment of Chronic Radiation-Induced Normal Tissue Injury. Seminars in Radiation Oncology, v. 17, n. 2, p. 141–148, 2007.
MOURÃO, R. H. et al. Synthesis and Biological Activity of Novel Acridinylidene and Benzylidene thiazolidinediones. European Journal of Medicinal Chemistry, v. 40, n. 11, p. 1129–1133, 2005.
MUKHERJEE, D. et al. Responses to ionizing radiation mediated by inflammatory mechanisms: Tissue responses in radiation pathology. The Journal of Pathology, v. 232, n. 3, p. 289–299, 2014.
MULTHOFF, G.; RADONS, J. Radiation, Inflammation, and Immune Responses in Cancer.
NAIR, C. K.; PARIDA, D. K.; NOMURA, T. Radioprotectors in radiotherapy. Journal of
radiation research, v. 42, n. 1, p. 21–37, 2001.
NG, J.; DAI, T. Radiation therapy and the abscopal effect: a concept comes of age. [Editorial].
Annals of Translational Medicine, v. 4, n. 6, p. 118–118, 2016.
OLIVEIRA, C. M. B. DE et al. Citocinas e dor. Revista Brasileira de Anestesiologia, v. 61, n. 2, p. 255–265, 2011.
PARK, B.; YEE, C.; LEE, K.-M. The Effect of Radiation on the Immune Response to Cancers.
International Journal of Molecular Sciences, v. 15, n. 1, p. 927–943, 2014.
PARKER, K. Flow Cytometry Buying Guide, [s.d.]. Disponível em: <http://www.selectscience.net/flow_cytometry_buying_guide.aspx>. Acesso em: 7 mar. 2016 PINTO, A. T. et al. Ionizing radiation modulates human macrophages towards a pro- inflammatory phenotype preserving their pro-invasive and pro-angiogenic capacities.
Scientific Reports, v. 6, p. 18765, 2016.
PIRES, A. M. T.; SEGRETO, R. A.; SEGRETO, H. R. C. RTOG criteria to evaluate acute skin reaction and its risk factors in patientes with breast cancer submitted to radiotherapy. Rev
Latino-am Enfermagem, v. 16, n. 5, p. 844–849, 2008.
RANG, H. P. et al. Rang & Dale Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012. RAVANAT, J.-L. et al. Radiation-mediated formation of complex damage to DNA: a chemical aspect overview. The British Journal of Radiology, v. 87, n. 1035, p. 20130715, 2014. RILEY, P. A. Free radicals in biology: oxidative stress and the effects of ionizing radiation.
International journal of radiation biology, v. 65, n. 1, p. 27–33, 1994.
RINGBORG, U. et al. The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care (SBU) Systematic Overview of Radiotherapy for Cancer including a Prospective Survey of Radiotherapy Practice in Sweden 2001--Summary and Conclusions. Acta Oncologica, v. 42, n. 5–6, p. 357–365, 2003.
RODEMANN, H. P.; BLAESE, M. A. Responses of Normal Cells to Ionizing Radiation.
Seminars in Radiation Oncology, v. 17, n. 2, p. 81–88, 2007.
ROEDEL, F. et al. Anti-inflammatory effect of low-dose X-irradiation and the involvement of a TGF-β 1-induced down-regulation of leukocyte/endothelial cell adhesion. International
journal of radiation biology, v. 78, n. 8, p. 711–719, 2002.
RYAN, J. L. Ionizing Radiation: The Good, the Bad, and the Ugly. Journal of Investigative