Cognição
Estudos sobre os efeitos crônicos da ECP-NST sobre a cognição mostraram um declínio na fluência verbal e semântica pós-operatória (Ardouin et al., 1999; Daniele et al., 2003), que foi detectado poucos meses após a cirurgia e aumentou gradualmente após a cirurgia (avaliado até 8 anos após a cirurgia) (Fasano et al., 2010). Além disso, a ECP-NST esteve relacionada a um leve, mas significativo, declínio da memória episódica, função executiva e raciocínio abstrato (Fasano et al., 2010). Uma crítica a estes estudos é que é sabido que a cognição pode deteriorar a longo prazo na doença, o que não permite, categoricamente, afirmar se os efeitos são secundários à evolução
natural da doença ou à estimulação por si. Quando se compara o grupo ECP- NST aos doentes apenas em uso de tratamento medicamentoso, a única variável que, de fato, é comprometida a longo prazo é a fluência verbal (Castelli et al., 2010). A ECP-NST poderia romper alguns circuitos dos gânglios da base em conexão à região frontal subcortical, levando à disfunções executivas, e ao córtex temporal, culminando em redução da fluência verbal (Schroeder et al., 2003). Finalmente, a redução das medicações dopaminérgicas no pós- operatório poderia afetar a performance dos doentes com DP nas avaliações cognitivas, pois a oferta de dopamina para outras vias, além da nigroestriatal, estaria comprometida (Gotham et al., 1988). No geral, as alterações cognitivas pós ECP-NST são discretas e não parecem alterar a qualidade de vida dos doentes, embora a investigação da presença de distúrbios cognitivos pré- operatório ainda se faz obrigatória, e deva ser levada sempre em consideração ao se propor a cirurgia (York et al., 2008).
Alterações Psiquiátricas
Alterações pós-operatórias relacionadas ao humor (depressão e ansiedade) podem ocorrer após o implante da ECP-NST, seja agudamente e de forma transitória, seja cronicamente e de forma persistente (Romito et al., 2002). Doentes com estimulação do NST podem melhorar (Daniele et al., 2003), manter-se estáveis (Fasano et al., 2010), ou mesmo piorarem da depressão após a cirurgia (Temel et al., 2006). A melhora da depressão pós- operatória pode estar relacionada à melhora motora e à influência da estimulação em circuitos límbicos. Tentativas de suicídio também foram descritas após a cirurgia (Soulas et al., 2008), chegando a 0,9% em estudo retrospectivo (Voon et al., 2008). O risco de depressão pós-operatória pode estar relacionado a uma diminuição rápida das medicações dopaminérgicas, ou mesmo estimulação das vias serotoninérgicas ascendentes (Temel et al., 2009), possivelmente por neurônios dos gânglios da base e do núcleo dorsal da rafe.
Disfunção autonômica
Embora as alterações do sistema nervoso autônomo sejam comuns na DP, poucos estudos revelaram a prevalência de hipotensão ortostática, disfunção vesical (urgência, incontinência), hiper-hidrose e disfunção erétil nesses doentes (Herzog et al., 2008; Trachani et al., 2010; Halim et al., 2011). Após a ECP-NST, uma melhora da disautonomia foi observada em alguns doentes, podendo ser secundária à redução da medicação dopaminérgica (como sugerida pelas alterações vesicais), ou pela melhora motora (principal responsável pela sudorese excessiva secundária às discinesias). Houve melhora de 66,7% da hiper-hidrose após a cirurgia em um estudo retrospectivo (Trachani et al., 2010). Um efeito direto da estimulação sobre áreas autonômicas encefálicas poderia explicar a melhora nos sintomas urinários, com melhora da integração nos gânglios da base das vias aferentes autonômicas e, subsequentemente, modulação da atividade do lobo frontal e cíngulo anterior (Finazzi-Agrò et al., 2003; Herzog et al., 2008).
A ECP-NST parece ter pouco efeito sobre os sintomas autonômicos cardiovasculares. A estimulação poderia estar relacionada a uma maior vasoconstrição periférica e sensibilidade do barorreflexo, levando à estabilização da pressão arterial e, consequentemente, à melhora da hipotensão arterial (Stemper et al., 2006).
Alterações do sono
A ECP-NST bilateral está relacionada à melhora do sono na polissonografia, à distonia noturna e no início da manhã, e à melhora da sonolência excessiva diurna (Iranzo et al., 2002). O número de horas dormidas aumentam e o número de despertares noturnos diminuem em on-stim. Não há relação entre a melhora do sono e a melhora motora (Iranzo et al., 2002; Lyons and Pahwa, 2006). Uma melhora subjetiva da qualidade do sono também foi reportada (Chahine et al., 2011). Estudo com dois anos de seguimento mostrou que o aumento do número de horas dormidas esteve relacionado à melhora da bradicinesia (Lyons e Pahwa, 2006). A melhora da sonolência diurna e da
noctúria também está relacionada à melhora da qualidade do sono. Não houve melhora do distúrbio do sono REM ou dos movimentos periódicos das pernas (Iranzo et al., 2002). Alguns estudos mostraram melhora da síndrome das pernas inquietas, embora outro mostrou que ela pode surgir após a cirurgia, possivelmente pela redução da medicação dopaminérgica (Monaca et al., 2004; Chahine et al., 2011).
Dor e sensibilidade
Estudos mostram que a ECP-NST pode produzir um alivio da dor em até 80% dos doentes com DP, especialmente durante o período "off" (Tolosa et al., 2007; Kim et al., 2008). Entretanto, uma correlação direta entre a melhora da dor e a melhora motora após a ECP não foi evidenciada (Wolz et al., 2012; Marques et al., 2013). Por outro lado, a cirurgia (ECP) tem um claro efeito sobre os limiares sensitivos. Diversos estudos avaliaram os efeitos da ECP- NST sobre a sensibilidade nos doentes com DP utilizando o teste de sensibilidade quantitativo, que avalia os limiares de detecção sensitivos e dolorosos. A ECP aumenta o limiar de dor ao quente (LDQ) e reduz a atividade cerebral no córtex somatossensitivo após estímulo doloroso, enquanto não tem efeito em doentes sem dor (Dellapina et al., 2012). A ECP-NST modula, principalmente, os limiares das fibras finas sensitivas (Ciampi de Andrade et al., 2012), e pode aumentar o limiar de dor e tolerância mecânicas (Marques et al., 2013). O Quadro 4 resume os principais estudos sobre a influência da estimulação cerebral profunda sobre a dor e limiares sensitivos na DP.
Há evidências de que a ECP possa produzir diferentes efeitos analgésicos dependendo da síndrome dolorosa descrita nos doentes com DP. Kim et al. mostraram que a dor distônica apresentou melhor resposta à ECP- NST (100%), seguida da dor central (54%), musculoesquelética (27%), e dor radicular (17%) (Kim et al., 2008). Poucos estudos longitudinais avaliaram os efeitos da ECP-NST sobre a dor. Um estudo mostrou nenhuma incidência de dor “nova” após 12 meses de cirurgia (Loher et al., 2002). Outro grupo mostrou que 5 doentes desenvolveram dor após a cirurgia, em um grupo de 16 doentes
operados, após um seguimento de 6 meses (Oshima et al., 2012). A síndrome dolorosa “nova” descrita era musculoesquelética.
Acredita-se que a ECP-NST module os gânglios da base e as áreas corticais relacionadas à integração sensitiva. Isto poderia explicar a importante melhora da dor central nos doentes com DP (Trost et al., 2006; Kim et al., 2008). A ECP poderia, indiretamente, ativar o córtex somatossensitivo, melhorando a discriminação sensitiva.
Além dos efeitos sobre as vias sensitivas discriminatórias, a ECP também pode influenciar a dimensão afetiva relacionada à dor. Por meio da parte afetiva do NST, a ECP poderia influenciar o núcleo accumbens, o qual está envolvido no comportamento emotivo e motivacional, e que também se relaciona ao processamento central da dor. Assim, a ECP-NST poderia influenciar a percepção da dor nos doentes com DP, alterando o seu aspecto emocional (Le Jeune et al., 2010).
Os efeitos da estimulação cerebral em outros núcleos, como o globo pálido e o tálamo, foram menos estudados. A estimulação crônica unilateral do GPi foi relacionada à melhora da distonia em "off" contralateral em 100% dos casos, e de 74% nos casos de dor associada (Loher et al., 2002). ECP do GPi bilateral mostrou melhora da distonia (86%), dor (90%), câimbras (90%) e disestesia (88%). Procedimentos ablativos ainda são frequentes para o tratamento da DP. Laitinen et al. reportaram melhora de 50% da dor após a palidotomia unilateral (Laitinen et al., 1992). Baron et al. mostraram que 10 doentes entre 12 com dor tiveram alívio após a cirurgia ablativa (Baron et al., 1996).
Quadro 4 - Descrição dos estudos sobre os efeitos da estimulação cerebral
profunda sobre a dor e limiares sensitivos em indivíduos com doença de Parkinson e controles.
UPDRS-III = Unified Parkinson’s Disease Rating Score; SC = sensação de calor; LDV = Limiar de detecção vibratório; LDM = Limiar de detecção mecânico; LDoM = Limiar de detecção de dor mecânica; LTDM = Limiar de tolerância à dor mecânica; LDQ = limiar de detecção do quente; LDF = limiar de detecção de frio; LDC = limiar de dor ao calor; LTDQ = Limiar de tolerância à dor ao quente; LDoF = o limiar de dor ao frio; EVA = escala visual analógica; SNM = sintomas não motores; NR = não reportado; NP = estudo não prospectivo.
4 MÉTODOS
4.1 Tipo de estudo
O presente estudo é parte de um estudo observacional longitudinal que envolve indivíduos com diagnóstico de doença de Parkinson idiopática em estágios intermediários da doença tratados com implante de sistema de estimulação elétrica crônica e bilateral no núcleo subtalâmico. A análise do sintomas motores e não motores, com foco na dor, foi realizada de forma sistematizada na semana anterior ao procedimento cirúrgico e 01 ano após o procedimento, com visitas frequentes dos doentes conforme a necessidade de ajuste medicamentoso e dos parâmetros da estimulação feitas por neurologista com experiência na área. Um especialista em dor "cego" para os sintomas motores, os resultados pós-operatórios e o status da ECP ("on" ou "off") realizou a avaliação dos sintomas não motores, incluindo a dor e a qualidade de vida. Os indivíduos saudáveis foram controles da avaliação quantitativa de sensibilidade (por meio do teste quantitativo de sensibilidade) e realizaram duas avaliações com intervalo de 01 ano.
4.2 Local
O atendimento, acompanhamento clínico dos doentes e a coleta de dados foram realizados no Ambulatório de Neurocirurgia Funcional do Instituto de Psiquiatria do HC-FMUSP e no Ambulatório de Distúrbios do Movimento do HC-FMUSP. Os procedimentos cirúrgicos foram desempenhados no Centro Cirúrgico da Divisão de Neurocirurgia Funcional do Instituto de Psiquiatria do HC-FMUSP. Os testes de limiares de sensibilidade foram realizados no Laboratório de Análise Quantitativa de Sensibilidade no Instituto Central do HC- FMUSP. Os testes neuropsicológicos e escalas de clínicas foram executados no Serviço de Neuropsicologia do Instituto de Psiquiatria e no Serviço de
Estimulação Magnética Transcraniana (EMT), Instituto de Psiquiatria do HC- FMUSP.
4.3 Período do estudo
Os procedimentos cirúrgicos deste estudo foram executados no período de janeiro de 2011 a dezembro de 2013. A avaliação prospectiva foi realizada 1 ano após as cirurgias.
4.4 Ética
Os procedimentos realizados neste estudo tiveram a aprovação do conselho de Departamento de Neurologia e da Comissão de Ética em Pesquisa (CePesq) do HC-FMUSP (no 0105/10) (Apêndice A). Todos os
doentes forneceram o consentimento escrito para entrar no estudo após compreenderem as informações contidas nos termos oficiais de cada instituição de acordo com a legislação vigente no Brasil para as pesquisas em seres humanos (Resolução CONEP 196/96).
4.5 Casuística
Foram selecionados 44 doentes para participar do estudo. Três indivíduos não participaram: um doente faleceu antes da cirurgia após infarto agudo do miocárdio e dois não consentiram a participação no estudo, sendo a casuística deste estudo composta de 41 doentes com diagnóstico de doença de Parkinson idiopática de acordo com o banco de cérebro de Londres (UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank) (Daniel and Lees, 1993) em estágios intermediários da doença (Hohen & Yahr ≥ 2), incluídos, sequencialmente, conforme os critérios de inclusão e exclusão relacionados abaixo. Foram selecionados 30 indivíduos saudáveis e avaliados no mesmo período.
Avaliação demográfica
A média das idades dos 41 doentes com DP foi 60 ± 10,4 anos, sendo 14 do sexo feminino, e a média das idades dos 30 voluntários saudáveis foi 57 ± 8,5 anos (p>0,2), sendo 19 do sexo feminino.
A Tabela 1 mostra os dados demográficos concernentes aos doentes descritos e o Gráfico 1 mostra a distribuição desses por faixa etária.
Tabela 1 - Descrição dos dados demográficos quanto ao gênero, à idade, à
escolaridade e à renda familiar
Valores Gênero (n/%) Masculino Feminino Idade (anos) Escolaridade (anos) Renda Familiar (reais)
27 (65,9%) 14 (34,1%) 60 ± 10,40 9,45 ± 0,78 3121,86 ± 317,72
Os valores do gênero são expressos em números absolutos (n) e porcentagens (%), e os demais como média ± DP.
Gráfico 1 - Distribuição do número de indivíduos por faixa etária no momento
No momento da inclusão no estudo, os doentes residiam em 23 cidades do país, sendo que a maior parte deles residia na área metropolitana de São Paulo (73%), outros 20% residiam em municípios do interior ou litoral do estado, totalizando 93% dos doentes residentes no estado de São Paulo, num raio de 350 km do Hospital das Clínicas (HC) da FMUSP. Outros 7% eram procedentes dos estados de Alagoas e Minas Gerais.
Características da população quanto ao acometimento pela doença
Conforme os critérios de inclusão, todos os doente deste estudo têm o diagnóstico da doença de Parkinson idiopática.
A idade média de início dos sintomas foi de 46,2 ± 12,6 anos (Gráfico 2).
Gráfico 2 - Distribuição da população por faixa etária por idade de início dos
sintomas expressos em porcentagem (eixo Y) em relação ao total de doentes
Os mesmos doentes tinham 15 ± 7,6 anos desde o início dos sintomas da doença, sendo que 24 (58%) deles apresentaram a primeira manifestação no hemicorpo direito. Em relação ao grau de acometimento da doença, a população incluída neste estudo foi graduada em 2,80 ± 0,64 na escala de Hoehn & Yahr em “off" (Graus de 0 a 5) (Gráfico 3).
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 30-‐39 40-‐49 50-‐59 60-‐69
Faixa Etária
Faixa EtáriaGráfico 3 - Distribuição do grau de acometimento pela doença por estágio da
escala de Hoehn & Yahr expressos em porcentagem (eixo Y) em relação ao total de doentes
No teste de sobrecarga dopaminérgica, o UPDRS parte III foi 41,5 ± 11,2 na condição off-medicação e 16,0 ± 9,0 na condição on-medicação (62% de melhora). Os doentes estavam sob a terapia dopaminérgica por 12,59 ± 6,77 anos, e o início da complicações motoras relacionados à terapia dopaminérgica foi de 5,53 ± 4,43 anos antes da cirurgia. O valor médio do equivalente dopaminérgico (valor atribuído à soma de todas as medicações dopaminérgicas) foi 1,092 ± 456 mg.
4.5.1 Critérios de inclusão
a) Doentes com diagnóstico clínico de Doença de Parkinson Idiopática conforme os critérios internacionais (Frank et al., 2006; Savitt et al., 2006; Nutt e Wooten et al., 2005), que não apresentavam resposta adequada ao tratamento com medicação ou que apresentaram complicações relacionadas ao uso prolongado de L-dopa e que foram submetidos à ECP.
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 2 3 4
Escala de Hoehn & Yahr
b) Doentes que pudessem ser anestesiados ou em que a anestesia local ou geral não incorresse em risco maior que o esperado na população geral.
c) Doentes intelectualmente aptos para compreender e assinar o termo de consentimento.
4.5.2 Critérios de exclusão
a) Idade inferior a 18 anos.
b) Impossibilidade de consentir sua participação no estudo.
c) Alterações cognitivas significativas que indiquem provável quadro demencial.
d) Doentes em vigência do tratamento com anticoagulantes antiagregantes plaquetários.
e) Doentes com anormalidades anatômicas que impossibilitassem o acesso para o implante de eletródios (ex.: tumores cranianos ou intracranianos ou cistos).
f) Doentes com infecção não controlada ou outras condições médicas pré-existentes não controladas (ex.: diabetes descompensada, hipertensão arterial, pneumo ou cardiopatia sintomáticas).
g) História de isquemia miocárdica primária ou secundária, insuficiência cardíaca congestiva, arritmia cardíaca ou bloqueio de ramo refratário ao tratamento.
h) Tratamento concomitante com outras drogas experimentais. i) Mulheres grávidas ou em fase de amamentação.
j) Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que impossibilitassem o acompanhamento médico pós-operatório.
4.5.3 Critérios de inclusão dos indivíduos saudáveis
a) Idade igual ou superior a 18 anos;
c) Ausência de gravidez e de antecedente de doenças neoplásicas,reumatológicas ou psiquiátricas;
d) Ausência de diabetes ou doenças que acometem os nervos periféricos.