Efeitos do GH sobre o sistema cardiovascular

Cuneo e cols (8) observaram que em adultos com DGH a capacidade de exercício, aferida como o consumo máximo de oxigênio (VO2-max), foi aproximadamente 20-25% menor do que a esperada para idade e altura. Reduções significativas da VO₂-max também foram descritas por outros autores (76,77). Vários estudos têm evidenciado melhora significativa na performance física e na captação máxima de oxigênio durante a reposição de GH (8,27,64,76-79), inclusive com a sua completa normalização após 3 anos de tratamento (87). Ademais, a performance submáxima ao exercício também aumentou notadamente (8), sugerindo que a realização das atividades diárias seria efetuada com menor stress metabólico, corroborando os relatos subjetivos dos pacientes tratados de que as atividades cotidianas foram realizadas mais facilmente após o uso do GH. Um estudo recente (89) mostrou que a duração do exercício foi mais curta e a sua resposta cronotrópica foi mais baixa em 53 adultos com DGH em comparação a indivíduos controle, havendo melhora significativa após o uso do GH em 37 pacientes, sobretudo no subgrupo com a doença iniciada na infância (n=16). Ter Maaten e cols (108) observaram que a capacidade de exercício e o consumo máximo de oxigênio de 34 homens com DGH iniciada na infância aumentaram gradativamente após 39-69 meses de reposição de GH, e inclusive excedeu os valores normais previstos para a idade ao final do estudo. Contudo, uma vez que a capacidade de exercício é determinada por vários fatores, torna-se necessário avaliar a contribuição relativa do aumento da massa magra e da melhora da musculatura respiratória e da performance cardíaca sobre as alterações positivas observadas após o uso do GH. Cuneo e cols (8) descreveram que pacientes em reposição de GH não apresentaram

melhora da capacidade de exercício depois da análise ser corrigida para as mudanças na composição corporal, sugerindo que o benefício sobre a performance física seria causado principalmente pelo aumento da massa magra induzido pelo GH. Chrisoulidou e cols (26) não observaram melhora da capacidade de exercício após 7 anos de reposição de GH.

Parâmetros hemodinâmicos como a freqüência cardíaca e a pressão arterial podem ser modificados durante o uso do GH. Alguns autores (27,107,108) evidenciaram um aumento da freqüência cardíaca de repouso em pacientes com DGH recebendo reposição de GH, o que poderia ser explicado pelo aumento das concentrações plasmáticas de T3 induzido pelo hormônio. Contudo, outros autores (110) não observaram alterações na freqüência cardíaca de repouso ou após o exercício durante o uso do GH por 1 ano.

Parece que pacientes com DGH iniciado na vida adulta apresentaram hipertensão arterial mais freqüentemente que indivíduos controles (4,87). Nos casos de DGH grave, os pacientes tenderam a apresentar níveis pressóricos mais elevados, resultando em prejuízo na resposta vasodilatadora ao stress ou exercício (91). Em contraste, o mesmo não foi documentado em pacientes com DGH iniciada na infância: alguns estudos não evidenciaram alteração dos níveis pressóricos (63,125), enquanto outros mostraram níveis tensionais sistólicos mais baixos que o normal nestes últimos pacientes (92,98,102). Não houve diferença nos níveis pressóricos de 31 pacientes com DGH iniciada na vida adulta e em 22 com a doença diagnosticada já na infância em comparação à controles (89). Apesar da DGH ocasionar uma redução da água extra-celular e do débito cardíaco, também associa-se com uma diminuição da função renal por reduzir a taxa de filtração glomerular e o fluxo plasmático renal, o que poderia explicar em parte as diferenças nos resultados obtidos pelos autores.

Estudos de curto e longo prazo têm mostrado efeitos favoráveis da reposição de GH sobre a pressão arterial em indivíduos com DGH (6,100). Caidahal e cols (100) descreveram que após 6 meses de tratamento com GH ocorreu uma queda de 10% na pressão arterial diastólica simultaneamente a um incremento de 43% do débito cardíaco, indicando uma redução da resistência vascular periférica e da pós-carga. Também em outros estudos a reposição de GH se mostrou eficaz em aumentar a vasodilatação fluxo-mediada (104,115) e reduzir a rigidez arterial (115), resultando em discreta redução dos níveis tensionais (91). Tal efeito é provavelmente mediado pelo IGF-1, seja diretamente ou indiretamente por meio da liberação de óxido nítrico do endotélio, como será descrito adiante. Uma meta-análise de 37 estudos randomizados e controlados com placebo em adultos com DGH (93) mostrou que a reposição de GH resultou em uma discreta redução da pressão arterial diastólica. Não obstante,Climent e cols (89) não observaram alterações significativas na pressão arterial avaliada por meio da monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) em 37 pacientes tratados com GH por cerca de 2 anos. Ademais, não houve modificações nos níveis pressóricos de pacientes com DGH que fizeram uso do hormônio por 10 anos (12,148), em 242 indivíduos recebendo GH por 3 anos e englobados no banco de dados do HypoCCS (Hypopituitary Control and Complications Study, patrocinado pelo laboratório Lilly) (68), em 36 homens com DGH iniciada na infância que receberam GH por aproximadamente 3 a 5 anos (108) e em 1206 pacientes envolvidos no KIMS (Pharmacia & Upjohn International Metabolic Database) acompanhados durante 2 anos (122).

Adultos com DGH apresentam uma redução discreta, porém significativa, da função cardíaca. Anormalidades na estrutura cardíaca e na função sistólica foram encontradas em um estudo que comparou adultos relativamente jovens com DGH iniciada na infância com

controles pareados para idade (92): os indivíduos com DGH apresentaram redução da massa do ventrículo esquerdo (VE), da espessura da sua parede posterior e do septo interventricular, e a avaliação da função sistólica revelou redução na fração de encurtamento sistólico e na fração de ejeção do VE. Outros autores também documentaram a presença de redução do débito cardíaco (41,94,101,146) e alterações da função diastólica (94,101,109) e sistólica (146) em adultos com DGH iniciada na infância.Tais achados foram corroborados por dois estudos mais recentes (95,96) Em contraste, alguns autores que avaliaram pacientes com DGH iniciada na vida adulta não encontraram alterações significativas nas dimensões do VE ou na fração de ejeção (97,98,102), mas no estudo de Shahi e cols. (98) os pacientes apresentaram menor espessura da parede posterior do VE e do septo interventricular associada a menor capacidade ao exercício que os controles. Um estudo envolvendo a participação de pacientes com DGH menores que 40 anos evidenciou que tanto a DGH de início na infância quanto na idade adulta associou-se à disfunção sistólica do VE em repouso e após exercício em comparação a um grupo controle (99), o que foi confirmado por um estudo que utilizou angiografia com radionuclídeo (^99mTc) (103). Cittadini e cols (101) descreveram piora da função ventricular esquerda durante o exercício em pacientes com hipopituitarismo em comparação a indivíduos controles; tal anormalidade correlacionou-se com a duração do hipopituitarismo.

Estudos de intervenção demonstraram que a administração de GH aumentou significativamente o débito cardíaco em repouso e a dimensão do VE ao final da diástole, mas não ao final da sístole (94,96,100,101), provavelmente devido ao aumento do volume plasmático causado pelo GH (97). Não houve aumento da espessura da parede posterior do VE (97,100), exceto em uma população de pacientes com DGH iniciada na infância (100). Alguns autores (94,97,98) sugeriram que o GH exerce ações inotrópicas diretas sobre o

miocárdio, uma vez que evidenciaram um aumento significativo da massa do VE não relacionada a alterações da pressão arterial média. Dois pequenos estudos de longa duração em adultos jovens com DGH evidenciaram que a terapia com GH melhorou a função ventricular esquerda sem afetar a espessura de sua parede ou sua massa (102,105). Minczykowski e cols (106) mostraram melhora da função sistólica após 12 meses do uso de GH; não houve alterações do diâmetro e da massa do VE, apesar de ocorrer um aumento significativo da espessura do septo interventricular e da parede posterior durante a sístole. Dois estudos envolvendo pacientes com DGH iniciada na infância mostraram melhora expressiva sobre a fração de ejeção e os índices cardíacos após 6 meses (107), 1 ano (109) e 2 anos (148) de reposição do hormônio de crescimento. Colao e cols demonstraram que as alterações da performance sistodiastólica e da capacidade de exercício apresentadas por pacientes com DGH não-tratada foram parcialmente revertidas após 1 ano de tratamento (110) e posteriormente agravadas após 1 ano de suspensão do GH (111). Já Ter Maaten e cols (108) observaram que 39-69 meses de reposição de GH aumentou significativamente o diâmetro do VE ao final da diástole e os seus volumes ao final da sístole e da diástole. Além disso, a espessura do septo interventricular e a massa do VE aumentaram durante o primeiro ano de tratamento, retornando posteriormente aos valores basais. Um estudo de curta duração (27) e outro com 7 anos (26) não mostraram alterações ecocardiográficas significativas relativas à massa do VE após o uso do GH. Climent e cols (89) não encontraram alterações ecocardiográficas significativas sobre a massa e dimensões do VE, os índices de função sistólica e diastólica e sobre a pressão arterial em pacientes com DGH em comparação a um grupo controle; também não ocorreram alterações significativas após a reposição de GH por cerca de 2 anos (89) e durante 10 anos (12). A análise de diversos estudos mostrou que os incrementos mais consistentes após a administração de GH foram

sobre a massa do VE e o seu volume diastólico final (93). Um estudo recente (112) mostrou que a velocidade anular de pico sistólico, que identifica a função sistólica longitudinal do miocárdio, foi mais baixa em 19 pacientes com DGH do que em controles, melhorando significativamente após o uso do GH por 12 meses. Finalmente, pacientes com deficiência parcial de GH, que geralmente não recebem reposição do hormônio, também apresentaram prejuízo na função sistólica, no enchimento diastólico e na performance ao exercício quando comparado a controles, porém de menor magnitude do que as disfunções encontradas nos indivíduos com grave DGH (113).

Em contraste às alterações cardíacas subclínicas descritas anteriormente, a reposição de GH foi associada à melhora expressiva da fração de ejeção, à redução no diâmetro ventricular e aumento da espessura da parede ventricular em dois pacientes com panhipopituitarismo prolongado e com insuficiência cardíaca descompensada devido à miocardiopatia dilatada e já tratados com levotiroxina, hidrocortisona e esquema terapêutico para insuficiência cardíaca (112,114). No primeiro estudo (112), a suspensão do GH foi seguida por deterioração da função cardíaca.