Efeitos do tratamento da acromegalia no controle da

A depender das características do tumor, o tratamento indicado pode ser cirúrgico ou medicamentoso. A terapia primária por meio da cirurgia tem sido reservada para aqueles tumores, cuja probabilidade de remoção completa seja alta ou quando existirem efeitos compressivos pelo tumor. Para os demais casos, a opção pela terapia inicial medicamentosa tem sido sugerida (91). Dentre as opções medicamentosas, os AS (Oct e LAN) e os agonistas dopaminérgicos (AD), particularmente, a cabergolina (CAB), têm sido os mais utilizados.

1.3.8.1 Terapia cirúrgica

O tratamento cirúrgico levando à redução dos níveis de GH e IGF-1 promoveu a melhora no controle da glicemia em situações, como intolerância aos carboidratos e diabetes (17, 82, 89, 92-97). As avaliações que evidenciaram a melhora do metabolismo da glicose foram realizadas pelo teste de tolerância a glicose oral (TTGo) isolado (92), do TTGo com dosagem da insulina de jejum (93)_{, do HOMA} (82, 94-96)_{, do QUICKI (quantitative insulin}

1.3.8.2 Terapia medicamentosa

Os AS têm sido a opção medicamentosa mais comumente usada para o controle da acromegalia. Ambas as formas sintéticas de longa ação, Oct Long Acting Release (Oct-LAR) e LAN autogel, são efetivas no tratamento da acromegalia. O impacto destas medicações no metabolismo da glicose ainda não foi completamente elucidado.

A somatostatina (ST) nativa age ligando-se a receptores específicos (STR). Foram identificados cinco subtipos de STR: SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 e SSTR5. O SSTR2 e o SSTR5 são os mais prevalentes no pâncreas. Por intermédio da ligação com o SSTR5, a somatostatina nativa inibe a secreção de insulina, influenciando negativamente o controle glicêmico (98-99). A inibição da secreção de glucagon, com consequente diminuição na produção endógena de glicose, é resultante da ação inibitória da ST nativa sobre o SSTR2 (100). Adicionalmente, a ST também pode diminuir a taxa de absorção intestinal de glicose e retardar a absorção dos carboidratos (101). Estes efeitos exercidos pela ST nativa também são partilhados por seus análogos sintéticos (102).

No tratamento da acromegalia, um dos principais objetivos dos AS é a redução dos níveis de GH, possibilitando a diminuição da RI. Estudos realizados com o objetivo de observar o metabolismo da glicemia nos pacientes tratados com AS demonstram que ocorre uma diminuição na insulinemia mais evidente no início do tratamento, seguida por melhora na RI em longo prazo causada pela redução dos níveis de GH (103-104).

O metabolismo glicêmico durante o tratamento com AS foi avaliado por meio do TTGo (90, 96, 105-106)_{, do HOMA-IR} (96, 106)_{, do QUICKI} (96) _{e mais}

rigorosamente por meio do CEH (90)_{. Os resultados dos efeitos dos AS são}

variáveis, podendo haver melhora ou piora da glicemia a depender do balanço entre a melhora da RI causada pela redução dos níveis de GH e a redução da secreção de insulina. No estudo conduzido por Ayuk e colaboradores (105), alguns pacientes, após 12 meses de tratamento,

desenvolveram uma tolerância diminuída aos carboidratos, e outros, que já portavam este diagnóstico no início, melhoraram o controle da glicemia.

No estudo conduzido por Baldelli e colaboradores (90), foi demonstrado que o tratamento com AS de longa duração reduziu a RI, porém prejudicou a secreção de insulina levando a uma discreta piora do controle glicêmico, após 6 meses de tratamento. Desta forma, ainda é discutível o real impacto dos AS no metabolismo glicêmico.

Recentemente, Tzanela e colaboradores (106) analisaram o impacto do tratamento da acromegalia por meio da cirurgia ou do uso de AS nos níveis de glicemia e insulina. Neste estudo, somente foram analisados os resultados de pacientes que obtiveram controle hormonal da acromegalia após 6 meses de tratamento e a conclusão foi que o uso do AS, em comparação com a cirurgia, levou à diminuição da insulinemia de jejum em detrimento da elevação da glicemia.

1.4 Racional do estudo

A acromegalia está associada a complicações respiratórias e alterações no metabolismo da glicose que parecem contribuir para o aumento da mortalidade cardiovascular. O aumento da RI encontrada nos acromegálicos pode ser decorrente tanto da própria doença de base como da SAS. Entretanto, não existem estudos sobre tratamento da SAS com CPAP em acromegálicos que avaliem o efeito no metabolismo dos carboidratos. Neste estudo, fizemos a hipótese de que o tratamento da SAS com CPAP em pacientes com acromegalia melhora a RI.

Em pacientes com acromegalia em uso de AS, avaliar o impacto do tratamento da SAS (moderada e grave), após 3 meses de uso do CPAP sobre:

2.1 Objetivo primário

• A resistência à insulina aferida pelo CEH e pelos índices de RI (HOMA e QUICKI).

2.2 Objetivos secundários

• Os níveis de ácidos graxos livres como marcador indireto da RI; • A hemoglobina glicada (HbA1c); e

3.1 Aspectos Éticos

Em concordância com as diretrizes éticas internacionais para pesquisas com seres humanos, este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa para Análise de Projeto (CAPPesq número 679/05). Todos os pacientes que participaram deste estudo, foram devidamente esclarecidos a respeito da pesquisa a serem submetidos e concordaram espontaneamente em participar deste estudo preenchendo e assinando o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) (Anexo A) aprovado pelo Comitê de Ética Médica desta instituição. O estudo recebeu bolsa institucional da FAPESP sob o número 2008/10045-3.

3.2 Modelo do estudo

Ensaio clínico, aberto, randomizado com grupo controle, com cruzamento (crossover), após 3 meses do tratamento inicial.

3.3 Fonte de pacientes

Os pacientes foram oriundos do ambulatório de Neuroendocrinologia da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia, situado no Prédio dos Ambulatórios do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de São Paulo (HC-FMUSP).

3.4 Critérios de inclusão

• Pacientes com TCLE assinado, antes de qualquer atividade relacionada ao estudo;

• Pacientes do sexo masculino e feminino com faixa etária entre 18–70 anos de idade;

• Pacientes com acromegalia controlada ou não;

• Pacientes tratados com dose estável de AS por, pelo menos, 6 meses antes da randomização;

• Pacientes com diagnóstico de SAS moderada a grave, confirmada por meio da polissonografia (PSG); e

• Pacientes com comorbidades estáveis, sem necessidade provável de ajuste dos medicamentos ao longo do estudo.

3.5 Critérios de exclusão

Pacientes com doenças concomitantes que pudessem afetar o estudo, como:

• Doenças renais crônicas, caracterizadas pela redução do clearance de creatinina para menos que 30 mg/mL/min;

• Doenças hepáticas (ALT e/ou AST > 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN) e/ou bilirrubina sérica > 2x/LSN);

• Doenças oncológicas em atividade nos últimos 10 anos;

• Doenças endocrinológicas descompensadas como

hipercortisolismo, hipo ou hipertireoidismo e hipogonadismo; • DM descompensado (HbA1c > 8%);

• Pacientes em uso agudo ou crônico de drogas por via oral ou endovenosa (ex: álcool e outros depressores do sistema nervoso central) que pudessem interferir na avaliação da SAS pela PSG; • Doenças cardiológicas como angina instável e insuficiência

cardíaca descompensada;

• Pacientes com histórico prévio de síndromes isquêmicas (coronarianas ou cerebrais); e

• Pacientes com histórico de não adesão aos tratamentos médicos, ou pacientes com dificuldade de acesso ao hospital, seja por residirem longe (outras cidades ou estados) ou com dificuldades de deambulação, uma vez que estes fatores poderiam interferir na execução do estudo.