Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis a seguir mencionados referem-se às reações adversas observadas nos ensaios clínicos

As principais reações adversas associadas à administração de micofenolato de mofetil em associação com a ciclosporina e corticosteroides incluem diarreia, leucopenia, septicemia e vómitos existindo indícios de uma maior frequência de certos tipos de infeções (ver secção 4.4).

Tumores malignos

Os doentes em tratamento com imunossupressores envolvendo associação de medicamentos, incluindo micofenolato de mofetil, apresentam risco aumentado de desenvolverem linfomas e outros tumores malignos, particularmente de pele (ver secção 4.4). Em ensaios clínicos controlados com doentes

submetidos a transplante renal (dados referentes a 2 g), cardíaco e hepático, seguidos durante, pelo menos, 1 ano, 0,6% dos doentes em tratamento com micofenolato de mofetil (2 g ou 3 g diários) em associação com outros imunossupressores desenvolveram doenças linfoproliferativas ou linfomas. Ocorreu neoplasia da pele, não-melanótica, em 3,6% dos doentes; ocorreram outros tipos de tumores malignos em 1,1% dos doentes. Os dados de segurança de 3 anos, obtidos em doentes com transplante renal ou cardíaco não revelaram qualquer alteração inesperada na incidência de tumores malignos, comparativamente com os dados de 1 ano. Os doentes com transplante hepático foram seguidos durante pelo menos 1 ano, mas durante menos de 3 anos.

Infeções oportunistas

Todos os doentes transplantados apresentam risco aumentado de vir a desenvolver infeções oportunistas, aumentando esse risco com a carga imunossupressora total (ver secção 4.4). As infeções oportunistas mais comuns em doentes submetidos a tratamento com micofenolato de mofetil (2 g ou 3 g diários) com outros imunossupressores em ensaios clínicos controlados em doentes com transplante renal (dados relativos a 2 g), cardíaco ou hepático, seguidos durante pelo menos um ano, foram cândida mucocutânea,

viremia/síndrome CMV e Herpes simplex. A proporção de doentes com viremia/síndrome citomegalovírus (CMV) foi de 13,5%.

População pediátrica

O tipo e a frequência das reações adversas ocorridas num ensaio clínico em que se recrutaram 92 doentes pediátricos, com idade entre 2 e 18 anos, que receberam 600 mg/m2 de micofenolato de mofetil duas vezes por dia, por via oral, foram similares, de um modo geral, aos observados em doentes adultos tratados com 1 g de micofenolato de mofetil, duas vezes por dia. Contudo, os acontecimentos adversos, relacionados com o tratamento e mencionados em seguida, foram mais frequentes na população pediátrica,

particularmente em crianças com idade inferior a 6 anos, do que nos adultos: diarreia, septicemia, leucopenia, anemia e infeção.

Idosos

Os doentes idosos (≥ 65 anos) podem apresentar, de uma forma geral, risco aumentado de ocorrência de reações adversas devidas à imunossupressão. Os doentes idosos em tratamento com Myfenax como parte de um regime imunossupressor combinado, podem apresentar um risco aumentado de certas infeções (incluindo doença invasiva dos tecidos por citomegalovírus) e, possivelmente, de hemorragias gastrointestinais e edema pulmonar, em comparação com doentes mais jovens.

Outras reações adversas

As reações adversas, provavelmente ou possivelmente relacionadas com micofenolato de mofetil, notificadas em ≥ 1/10 e em ≥ 1/100 a < 1/10 doentes tratados com micofenolato de mofetil nos ensaios clínicos controlados no transplante renal (dados relativos a 2 g), cardíaco ou hepático apresentam-se na tabela seguinte.

Reações adversas, provavelmente ou possivelmente relacionadas com micofenolato de mofetil, notificadas em doentes tratados com micofenolato de mofetil quando utilizado em associação com ciclosporina e corticosteroides nos ensaios clínicos no transplante renal, cardíaco e hepático Encontram-se listados, por classes de sistemas de órgãos, os efeitos indesejáveis pela frequência de ocorrência utilizando as seguintes categorias: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); raros (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raros (≤1/10.000), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Classes de sistemas de órgãos

Frequência Reação adversa medicamentosa Infeções e infestações Muito

frequentes

Septicemia, candidíase gastrointestinal, infeção do trato urinário, herpes simplex, herpes zoster

Frequentes Pneumonia, gripe, infeção do trato

respiratório, monilíase respiratória, infeção gastrointestinal, candidíase, gastroenterite, infeção, bronquite, faringite, sinusite, infeção cutânea fúngica, cândida cutânea, candidíase vaginal, rinite

Neoplasias benignas,

malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos)

Muito frequentes

-

Frequentes Cancro da pele, tumor benigno da pele Doenças do sangue e do

sistema linfático

Muito frequentes

Leucopenia, trombocitopenia, anemia Frequentes Pancitopenia, leucocitose

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito frequentes

-

Frequentes Acidose, hipercaliemia, hipocaliemia, hiperglicemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipercolesterolemia,

hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperuricemia, gota, anorexia Perturbações do foro psiquiátrico Muito frequentes -

Frequentes Agitação, estado confusional, depressão, ansiedade, pensar anormalmente, insónia Doenças do sistema nervoso Muito

frequentes -

Frequentes Convulsão, hipertonia, tremor, sonolência, síndrome miasténica, tonturas, cefaleia, parestesia, disgeusia Cardiopatias Muito frequentes - Frequentes Taquicardia Vasculopatias Muito frequentes -

Frequentes Hipotensão, hipertensão, vasodilatação Doenças respiratórias,

torácicas e do mediastino

Muito frequentes

-

Frequentes Derrame pleural, dispneia, tosse Doenças gastrointestinais Muito

frequentes

Vómitos, dor abdominal, diarreia, náusea Frequentes Hemorragia gastrointestinal, peritonite, íleo,

colite, úlcera gástrica, úlcera duodenal, gastrite, esofagite, estomatite, obstipação, dispepsia, flatulência, eructação

Afeções hepatobiliares Muito frequentes

-

Frequentes Hepatite, icterícia, hiperbilirrubinemia Afeções dos tecidos cutâneos

e subcutâneos

Muito frequentes

-

Frequentes Hipertrofia da pele, erupção cutânea, acne, alopécia,

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Muito frequentes

-

Frequentes Artralgia Doenças renais e urinárias Muito

frequentes -

Frequentes Compromisso renal Perturbações gerais e

alterações no local de

Muito frequentes

administração Frequentes Edema, piréxia, arrepios, dor, mal-estar geral, astenia Exames complementares de diagnóstico Muito frequentes -

Frequentes Enzima hepática aumentada, creatininemia aumentada, lactato desidrogenase no sangue aumentada, ureia no sangue aumentada, fosfatase alcalina no sangue aumentada, peso diminuído

Nota: Nos estudos de fase III foram tratados 501 (2 g diárias de micofenolato de mofetil), 289 (3 g diárias de micofenolato de mofetil) e 277 (2 g diárias de micofenolato de mofetil intravenoso /3 g diárias de micofenolato de mofetil oral) doentes para a prevenção da rejeição no transplante renal, cardíaco e hepático, respetivamente.

Os efeitos indesejáveis a seguir mencionados referem-se às reações adversas observadas durante a comercialização

O tipo de reações adversas medicamentosas notificadas durante o período de comercialização de micofenolato de mofetil é semelhante ao tipo de reações observadas nos ensaios controlados de transplante renal, cardíaco e hepático. Apresentam-se de seguida outras reações adversas notificadas durante o período de comercialização com as frequências indicadas entre parêntesis, se conhecidas.

Gastrointestinais

Hiperplasia gengival (≥1/100 a <1/10), colite, incluindo colite provocada por citomegalovírus (≥1/100 a <1/10), pancreatite (≥1/100 a <1/10) e atrofia das vilosidades intestinais.

Infeções

Infeções graves potencialmente fatais, incluindo meningite, endocardite, tuberculose e infeção

micobacteriana atípica. Foram notificados casos de vírus BK associado a nefropatia, assim como casos de vírus JC associado a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), em doentes tratados com

imunossupressores, incluindo o Myfenax. Foram notificados agranulocitose (≥1/1000 a <1/100) e

neutropenia; pelo que se recomenda a monitorização regular dos doentes a fazer terapêutica com Myfenax (ver secção 4.4). Ocorreram notificações, alguns dos quais fatais, de anemia aplástica e depressão da medula óssea em doentes tratados com micofenolato de mofetil.

Doenças do sangue e do sistema linfático

Foram notificados casos de aplasia eritrocítica pura (AEP) em doentes tratados com micofenolato de mofetil (ver secção 4.4).

Foram observados casos isolados de morfologia anormal dos neutrófilos, incluindo anomalia Pelger-Huët adquirida, em doentes tratados com micofenolato de mofetil. Estas alterações não estão associadas a insuficiência da função dos neutrófilos. Nos exames hematológicos, estas alterações podem sugerir um “desvio para a esquerda” na maturidade dos neutrófilos, o que pode ser erroneamente interpretado como um sinal de infeção em doentes imunodeprimidos, como aqueles em tratamento com Myfenax.

Hipersensibilidade

Foram reportadas reações de hipersensibilidade, incluindo edema angioneurótico e reação anafilática.

Gravidez, puerpério e condições perinatais

Foram notificados casos de abortos espontâneos em doentes expostas ao micofenolato de mofetil, principalmente no primeiro trimestre, ver secção 4.6.

Anomalias congénitas

Foram observadas malformações congénitas após a comercialização, em filhos de doentes expostas ao micofenolato de mofetil em associação com outros imunossupressores, ver secção 4.6.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Existiram notificações isoladas de doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar em doentes tratados com micofenolato de mofetil em associação com outros agentes imunossupressores, algumas das quais foram fatais. Foram também notificadas bronquiectasias em crianças e adultos (frequência desconhecida).

Doenças do sistema imunitário

Foram notificados casos de hipogamaglobulinemia em doentes sob terapêutica com micofenolato de mofetil em combinação com outros imunossupressores (frequência desconhecida).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos

profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Foram recebidas notificações de sobredosagem com micofenolato de mofetil, a partir de ensaios clínicos e durante a experiência pós-comercialização. Na maioria destes casos, não foram notificados

acontecimentos adversos. Nos casos de sobredosagem em que foram notificados acontecimentos adversos, estes enquadram-se no perfil de segurança conhecido do medicamento

Prevê-se que a sobredosagem com micofenolato de mofetil possa, possivelmente, resultar na supressão intensa do sistema imunitário e aumentar a suscetibilidade a infeções e a supressão da medula óssea (ver secção 4.4). Caso se desenvolva neutropenia, o tratamento com Myfenax deve ser interrompido ou a dose reduzida (ver secção 4.4).

Não se prevê que a hemodiálise remova quantidades clinicamente significativas de AMF ou GAMF. Os sequestrantes dos ácidos biliares como a colestiramina, podem remover o AMF através da diminuição da recirculação enterohepática do fármaco (ver secção 5.2).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS