Efeitos indesejáveis Resumo do perfil de segurança

A avaliação de segurança baseia-se em todos os dados provenientes de 1.203 doentes que participaram nos ensaios DUET-1 e DUET-2, de Fase III, controlados com placebo, realizados em doentes adultos infetados por VIH-1 com experiência prévia na terapêutica antirretroviral, 599 dos quais receberam INTELENCE (200 mg, b.i.d.) (ver secção 5.1). Nestes ensaios agrupados, a exposição média nos doentes no grupo de INTELENCE foi de 52,3 semanas.

As reações adversas a medicamentos (RAMs) mais frequentemente notificadas (incidência ≥ 10% no grupo de INTELENCE) de todas as intensidades que ocorreram nos estudos de Fase III foram erupção cutânea (19,2% no grupo de INTELENCE versus 10,9% no grupo de placebo), diarreia (18,0% no grupo de INTELENCE versus 23,5% no grupo de placebo), náuseas (14,9% no grupo de INTELENCE

versus 12,7% no grupo de placebo) e cefaleias (10,9% no grupo de INTELENCE versus 12,7% no

grupo de placebo). As taxas de descontinuação devido a qualquer reação adversa foram de 7,2% nos doentes a tomar INTELENCE e 5,6% nos doentes a tomar placebo. A RAM que mais frequentemente causou descontinuação foi a erupção cutânea (2,2% no grupo de INTELENCE versus 0% no grupo de placebo).

A erupção cutânea foi maioritariamente ligeira a moderada, geralmente macular a maculopapular ou eritematosa, e ocorreu principalmente na segunda semana da terapêutica, tendo sido pouco frequente após a quarta semana. A erupção cutânea foi maioritariamente autolimitada, tendo desaparecido geralmente dentro de 1 a 2 semanas de terapêutica continuada (ver secção 4.4). A incidência da erupção cutânea no grupo de INTELENCE foi superior nas mulheres em comparação com os homens nos ensaios DUET (foram notificados casos de erupção cutânea ≥ grau 2 em 9/60 [15,0%] mulheres

vs. 51/539 [9,5%] homens; foram notificados casos de interrupções devido a erupções cutâneas em 3/60 [5,0%] mulheres vs. 10/539 [1,9%] homens) (ver secção 4.4). Não se verificou uma diferença entre os géneros quanto à gravidade ou descontinuação do tratamento devido à erupção cutânea. Os dados clínicos são limitados e não pode ser excluído um aumento do risco de reações cutâneas, em doentes com antecedentes de reação cutânea relacionada com NNRTI (ver secção 4.4).

Resumo em tabela das reações adversas

As RAMs de intensidade moderada ou superior (≥ grau 2) notificadas em doentes tratados com INTELENCE encontram-se resumidas na tabela 2 (regime de base está indicado como “RB”). As alterações laboratoriais consideradas como RAM encontram-se incluídas num parágrafo abaixo na tabela 2. As RAMs estão listadas por classe de sistema de órgãos (CSO) e frequência. As RAMs são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. As frequências são definidas como muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10) e pouco frequentes

(≥ 1/1.000, < 1/100). As reações adversas a medicamentos raras e muito raras não podem ser detetadas com base no número de doentes incluídos nos ensaios de DUET.

Tabela 2: Ensaios DUET-1 e DUET-2 Classe de Sistema de

Órgãos (CSO)

Categoria de

Frequência RAMs (INTELENCE + RB versus Placebo + RB) Doenças do sangue e do sistema linfático frequentes trombocitopenia (1,3% vs 1,5%), anemia (4,0% vs 3,8%) Doenças do sistema imunitário pouco frequentes

síndrome de reativação imunológica (0,2% vs 0,3%), hipersensibilidade ao fármaco (0,8% vs 1,2%) Doenças do metabolismo

e da nutrição

frequentes diabetes mellitus (1,3% vs 0,2%), hiperglicemia (1,5% vs 0,7%), hipercolesterolemia (4,3% vs 3,6%),

hipertrigliceridemia (6,3% vs 4,3%), hiperlipidemia (2,5% vs 1,3%)

pouco

frequentes anorexia (0,8% vs1,5%), dislipidémia (0,8% vs 0,3%) Perturbações do foro

psiquiátrico

frequentes ansiedade (1,7% vs 2,6%), insónia (2,7% vs 2,8%) pouco

frequentes

confusão (0,2% vs 0,2%), desorientação (0,2% vs 0,3%), pesadelos (0,2% vs 0,2%), perturbações do sono (0,5% vs 0,5%), nervosismo (0,2% vs 0,3%), sonhos anormais (0,2% vs 0,2%)

Doenças do sistema nervoso

frequentes neuropatia periférica (3,8% vs 2,0%), cefaleia (3,0% vs 4,5%) pouco frequentes convulsão (0,5% vs 0,7%), síncope (0,3% vs 0,3%), amnésia (0,3% vs 0,5%), tremor (0,2% vs 0,3%), sonolência (0,7% vs 0,5%), parestesia (0,7% vs 0,7%), hipoestesia (0,5% vs 0,2%), hipersónia (0,2% vs 0%), perturbação da atenção (0,2% vs 0,2%).

Afeções oculares pouco

frequentes visão turva (0,7% vs 0%) Afeções do ouvido e do

labirinto

pouco

frequentes vertigens (0,2% vs 0,5%)

Cardiopatias frequentes enfarte do miocárdio (1,3% vs 0,3%) pouco

frequentes

fibrilhação auricular (0,2% vs 0,2%), angina de peito (0,5% vs 0,3%)

Vasculopatias frequentes hipertensão (3,2% vs 2,5%) Doenças respiratórias,

torácicas e do mediastino

pouco frequentes

broncoespasmo (0,2% vs 0%), dispneia de esforço (0,5%

vs 0,5%)

Doenças gastrointestinais frequentes doença de refluxo gastroesofágico (1,8% vs 1,0%), diarreia (7,0% vs 11,3%), vómitos (2,8% vs 2,8%), náuseas (5,2% vs 4,8%), dor abdominal (3,5% vs 3,1%), flatulência (1,5% vs 1,0%), gastrite (1,5% vs 1,0%)

pouco frequentes

pancreatite (0,7% vs 0,3%), hematemese (0,2% vs 0%), estomatite (0,2% vs 0,2%), obstipação (0,3% vs 0,5%), distensão abdominal (0,7% vs 1,0%), xerostomia (0,3%

vs 0%), esforço para vomitar (0,2% vs 0%)

Afeções hepatobiliares pouco frequentes

hepatite (0,2% vs 0,3%), esteatose hepática (0,3% vs 0%), hepatite citolítica (0,3% vs 0%), hepatomegalia (0,5% vs 0,2%)

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

muito

frequentes exantema (10,0% vs 3,5%)

frequentes lipohipertrofia (1,0% vs 0,3%), suores noturnos (1,0% vs 1,0%)

pouco frequentes

edema da face (0,3% vs 0%), hiperhidrose (0,5% vs 0,2%), prurigo (0,7% vs 0,5%), pele seca (0,3% vs 0,2%) Doenças renais e urinárias frequentes insuficiência renal (2,7% vs 2,0%)

Doenças dos órgãos genitais e da mama pouco frequentes ginecomastia (0,2% vs 0%) Perturbações gerais e alterações no local de administração frequentes fadiga (3,5% vs 4,6%) pouco frequentes letargia (0,2% vs 0%)

As RAMs adicionais com uma intensidade no mínimo moderada observadas noutros ensaios foram lipodistrofia adquirida, edema angioneurótico, eritema multiforme e acidente vascular cerebral hemorrágico, cada uma notificada em não mais de 0,5% dos doentes. Durante o desenvolvimento clínico com INTELENCE foram notificados síndrome de Stevens-Johnson (raro: < 0,1%) e necrólise epidérmica tóxica (muito raro: < 0,01%).

Alterações laboratoriais

As alterações laboratoriais clínicas emergentes do tratamento (grau 3 ou 4), consideradas RAMs, notificadas em ≥ 2% dos doentes no grupo de INTELENCE versus o grupo de placebo,

respetivamente, consistiram no aumento da amilase (8,9% vs 9,4%), creatinina (2,0% vs 1,7%), lipase (3,4% vs 2,6%), colesterol total (8,1% vs 5,3%), lipoproteína de baixa densidade (LDL) (7,2% vs 6,6%), triglicéridos (9,2% vs 5,8%), glucose (3,5% vs 2,4%), alanina aminotransferase (ALT) (3,7% vs 2,0%), aspartato aminotransferase (AST) (3,2% vs 2,0%), diminuição do número de neutrófilos (5,0%

vs 7,4%) e do número de glóbulos brancos (2,0 vs 4,3%).

Descrição de reações adversas selecionadas

Lipodistrofia

A terapêutica de associação antirretroviral foi associada à redistribuição do tecido adiposo corporal (lipodistrofia) em doentes infetados pelo VIH, incluindo a perda da camada adiposa subcutânea periférica e facial, aumento de tecido adiposo intra-abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acumulação de gordura dorsocervical (nuca de búfalo) (ver secção 4.4).

Síndrome de reativação imunológica

Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica antirretroviral combinada (TARVc), pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais. Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves), também têm sido descritas; no entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento. (ver secção 4.4).

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose, em particular em doentes com fatores de risco conhecidos, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a terapêutica antirretroviral combinada. É desconhecida a sua frequência (ver secção 4.4).

População pediátrica (6 anos até menos de 18 anos de idade)

experiência prévia na terapêutica antirretroviral, com seis anos a menos de 18 anos de idade e com peso corporal mínimo de 16 kg, receberam INTELENCE em combinação com outros agentes antirretrovirais (ver secção 5.1). O tipo, frequência e gravidade de reações adversas em doentes pediátricos foram semelhantes às observadas em adultos. A erupção cutânea foi notificada mais frequentemente em mulheres do que em homens (erupção cutânea de grau ≥ 2 foi relatada em 13/64 [20,3%] mulheres versus 2/37 [5,4%] homens; interrupções devido a erupções cutâneas foram notificados em 4/64 [6,3%] mulheres versus 0/37 [0%] homens) (ver secção 4.4). Na maioria das vezes, a erupção cutânea foi ligeira a moderada, de tipo macular/papular, e ocorreu na segunda semana de terapêutica. A erupção cutânea foi principalmente auto-limitada e geralmente resolvida numa semana de terapêutica continuada.

Outras populações especiais

Doentes co-infetados com o vírus da hepatite B e/ou hepatite C

Na análise agrupada do DUET-1 e DUET-2, a incidência de acontecimentos hepáticos demonstrou tendência para ser mais elevada nos indivíduos coinfetados tratados com INTELENCE em

comparação com os indivíduos coinfetados do grupo placebo. INTELENCE deve ser utilizado com precaução neste grupo de doentes (ver secção 4.4 e 5.2).

Reações adversas medicamentosas identificadas através da experiência pós-comercialização com INTELENCE

Foram notificadas reações de hipersensibilidade com INTELENCE, incluindo DRESS. Estas reações de hipersensibilidade são caracterizadas por erupção cutânea, febre e algumas vezes envolvimento de órgãos (incluindo, mas não se limitando a, erupção cutânea grave ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-estar geral, fadiga, dores musculares ou nas articulações, bolhas, lesões orais, conjuntivite, hepatite e eosinofilia) (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não existem dados relativos à sobredosagem sintomática com INTELENCE, mas é possível que as RAMs mais frequentes com INTELENCE, ou seja, erupção cutânea, diarreia, náuseas, dor de cabeça sejam os sintomas mais comumente detetados. Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com INTELENCE. O tratamento da sobredosagem com INTELENCE consiste em medidas gerais de suporte, incluindo monitorização dos sinais vitais e observação do estado clínico do doente. Caso indicado, a eliminação da substância ativa não absorvida deve ser efetuada através de emese ou lavagem gástrica. A administração de carvão ativado pode também ser utilizada para remover a substância ativa não absorvida. Dado que a etravirina se liga fortemente às proteínas, é improvável que a diálise conduza a uma remoção significativa da substância ativa.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS